一种米诺膦酸E晶型的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113214321A(43)申请公布日2021.08.06(21)申请号202110299656.8(22)申请日2021.03.22(71)申请人南京海纳医药科技股份有限公司地址210009江苏省南京市鼓楼区新模范马路5号15层申请人南京海纳制药有限公司南京一诺医药科技有限公司(72)发明人周力薛亚军王华娟(74)专利代理机构南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙)32288代理人吕鹏涛(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图8页(54)发明名称一种米诺膦酸E晶型的制备方法(57)摘要本发明提供一种米诺膦酸E晶型的制备方法，采用晶种诱导的方式，控制晶种与米诺膦酸的质量比，在常规的机械搅拌析晶过程中就可以获得大批量(千克以上级别)稳定的米诺膦酸E晶型，收率和纯度高，收率达到90％，纯度达到99％，几乎不含D晶型，制备方法简单，反应条件温和，适于工业化大规模生产。CN113214321ACN113214321A权利要求书1/1页1.一种米诺膦酸E晶型的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：(1)开启机械搅拌，将米诺膦酸与有机溶剂混合，在90～95℃的条件下使米诺膦酸完全溶解于溶剂中；(2)将步骤(1)中得到的混合溶液降温至30～60℃，再加入晶种，继续搅拌1～3h；所述晶种为米诺膦酸E晶型；所述晶种的质量为米诺膦酸的质量的2～20％；(3)将步骤(2)中得到的混合溶液降温至0～30℃，搅拌析晶8～16h，析晶结束后，过滤，真空干燥，得到米诺膦酸E晶型。2.根据权利要求1所述的米诺膦酸E晶型的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述晶种的制备方法如下：开启磁力搅拌，将米诺膦酸与1mol/L盐酸水溶液混合，在90～95℃的条件下使米诺膦酸完全溶解，再降温至0～30℃，搅拌析晶6～10h，析晶结束后，过滤，真空干燥，得到晶种。3.根据权利要求2所述的米诺膦酸E晶型的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述晶种的制备方法如下：开启磁力搅拌，将180g米诺膦酸与2700mL1mol/L盐酸水溶液混合，在90～95℃的条件下使米诺膦酸完全溶解，再降温至10～20℃，搅拌析晶8h，析晶结束后，过滤，真空干燥，得到晶种。4.根据权利要求1、2或3所述的米诺膦酸E晶型的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述晶种的质量为米诺膦酸的质量的3～10％。5.根据权利要求4所述的米诺膦酸E晶型的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述晶种的质量为米诺膦酸的质量的5％。6.根据权利要求4所述的米诺膦酸E晶型的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，在加入晶种前，降温至40～50℃。7.根据权利要求4所述的米诺膦酸E晶型的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，在加入晶种后，继续搅拌2h。8.根据权利要求4所述的米诺膦酸E晶型的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮或1mol/L盐酸水溶液。9.根据权利要求4所述的米诺膦酸E晶型的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，将步骤(2)中得到的混合溶液降温至10～20℃，搅拌析晶10～12h。10.根据权利要求4所述的米诺膦酸E晶型的制备方法，其特征在于，真空干燥的条件为：干燥温度为40～60℃，干燥压力为‑0.08～‑0.1MPa；优选地，干燥温度为50℃，干燥压力为‑0.09MPa。2CN113214321A说明书1/5页一种米诺膦酸E晶型的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种米诺膦酸E晶型的制备方法。背景技术[0002]米诺膦酸(MinodronicAcid)为第三代含氮芳杂环双膦酸盐，由日本小野药品工业株式会社和日本Astellas(2005年4月山之内制药与藤泽制药合并，新公司名为Astellas)制药株式会社共同开发，于2006年7月向日本厚生省提交申请，于2009年1月21日首次获准上市，商品名分别为(小野药品)和(Astellas制药)。米诺膦酸是一种新型杂环双膦酸类化合物，用于治疗骨质疏松症以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血症，通过抑制破骨细胞内焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换，起到防治骨质疏松的效果。米诺膦酸的化学名为(1‑羟基‑2‑[咪唑并(1,2‑a)吡啶‑3‑基]亚乙基)双膦酸一水合物，其结构式如下：[0003][0004]日本山之内制药的专利US5480875中披露米诺膦酸存在多种结晶形式。在米诺膦酸各种水合形式中，对于固态药物制剂而言，最稳定的是一水合物形式。米诺膦酸一水合物包括D和E两种晶型，具有相同的X射线粉末衍射光谱，但在DSC热重分析谱图中，分别拥有