一种米诺膦酸的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112390823A(43)申请公布日2021.02.23(21)申请号201910763344.0(22)申请日2019.08.19(71)申请人鲁南制药集团股份有限公司地址276005山东省临沂市红旗路209号(72)发明人苑国春朱安国刘忠(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)权利要求书1页说明书9页附图2页(54)发明名称一种米诺膦酸的合成方法(57)摘要本发明属于药物合成技术领域，提供一种米诺膦酸的合成方法，本发明将化合物Ⅲ咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙腈、氯化氢的ROH溶液加入到相应ROH溶剂中，控温反应，得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与水、三氯化磷反应得到米诺磷酸；该方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的米诺磷酸具有较高的纯度、收率。CN112390823ACN112390823A权利要求书1/1页1.一种米诺膦酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物Ⅲ咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙腈经盐酸醇解，得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ再与纯化水、三氯化磷经磷酸化后得化合物Ⅰ米诺膦酸，反应式如下：其中，所述R为甲基、乙基、正丙基中的一种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：步骤1，将化合物Ⅲ咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙腈、氯化氢的ROH溶液加入到相应ROH溶剂中，控温反应，反应结束，减压蒸馏，残留物降温搅拌析晶，抽滤，得化合物Ⅱ；其中R为甲基、乙基、正丙基中的一种；步骤2，将化合物Ⅱ、水加入到反应溶剂中，升温，加入三氯化磷，继续控温反应，反应完毕，放出有机相，加入盐酸溶液控温水解，反应结束，减压浓缩，得棕色油状物，加入甲醇析晶，抽滤，烘干，得化合物Ⅰ米诺膦酸。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中控温温度为60℃～反应液达到回流状态的温度。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述反应溶剂为甲苯、氯苯、1.4-二氧六环、二甲苯中的一种或其组合。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述化合物Ⅱ与水的投料质量体积比为1：0.08～0.12，g/ml。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述化合物Ⅱ与三氯化磷的投料摩尔比为1.0：2.5～4.0。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述滴加三氯化磷前升温温度为55～65℃。8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述滴加三氯化磷后反应温度为75～85℃。9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述反应溶剂为甲苯、氯苯、1.4-二氧六环、二甲苯中的一种或其组合。10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述水解温度为70～80℃。2CN112390823A说明书1/9页一种米诺膦酸的合成方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种米诺膦酸的合成方法。背景技术[0002]米诺膦酸(Minodronicacid)，化学名为1-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1,1-双膦酸一水合物，该化合物为日本山之内制药株式会社与日本小野药品工业株式会社联合研发的第三代含氮杂芳基双膦酸盐衍生物。2009年1月由日本厚生省批准上市，用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症，该化合物抗骨吸收活性高，分别为阿仑膦酸和帕米膦酸的10倍和100倍，并且具有拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解作用，因此具有广阔的市场前景。其化学结构如下所示：[0003][0004]目前报道的关于米诺膦酸的合成工艺主要有以下几种：[0005]1)合成路线1LuidiAlmirante在J.Med.Chem，1969，12(1)：122-126以及皮士卿在中国医药工业杂志2004，35(4)：193-194中公开的一种合成路线如下：[0006][0007]该方法以2-咪唑并[1，2-a]吡啶为原料，与多聚甲醛和二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应得到3-[(N，N-二甲胺基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶，与溴乙烷反应形成季铵盐，再与氰化钠反应得到3-氰乙基咪唑并[1，2-a]吡啶，再在碱性条件下水解得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸。此方法用到了剧毒的氰化钠，操作危险，不易控制，环境不友好，同时副反应较多，生成的产品较难纯化，反应步骤多，操作繁琐，不适合工业化生产。[0008]2)合成路线2专利CN101531681A(2009-09-16)：—种高纯度米诺膦酸及其制备方法，报道的合成路线如下：3CN112390823A说明书2/9页[0009][0010]此种方法是以丁二酸单乙酯酰氯为起始原料，用三叔丁氧基氢