一种米诺膦酸的精致方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107759635A(43)申请公布日2018.03.06(21)申请号201610695988.7(22)申请日2016.08.22(71)申请人天津市汉康医药生物技术有限公司地址300409天津市北辰区北辰科技园区华实道88号(72)发明人严洁王志凤(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)权利要求书1页说明书2页(54)发明名称一种米诺膦酸的精致方法(57)摘要本发明涉及一种米诺膦酸的精致方法，所述方法是将米诺膦酸粗品用甲醇溶剂溶解后，过滤，得到固体再用丙酮进行溶解析晶，待体系混浊后，加入不良溶剂，过滤，干燥最后得到样品。该方法能够除去现有技术难以除去的大量残留溶剂，得到高纯度、低残溶、高收率的产品，适宜工业化生产。CN107759635ACN107759635A权利要求书1/1页1.一种米诺膦酸的精致方法，包含以下步骤：a)将米诺膦酸粗品于0.5～10倍体积量的醇类溶剂中加热溶解，加入活性碳，搅拌，热过滤，再加入不良溶剂，析晶，过滤，得到固体；b)将得到的固体溶解在0.5～10倍体积量的酮类溶剂中，析晶，溶液变浊后加入不良溶剂，过滤，真空干燥。2.根据权利要求1所述的方法，所述醇类溶剂为乙醇。3.根据权利要求1所述的方法，所述不良溶剂为乙醚。4.根据权利要求1所述的方法，所述酮类溶剂为丙酮。5.根据权利要求1所述的方法，所述醇类溶剂的体积量为米诺膦酸质量的1～5倍，所述酮类溶剂的体积量为米诺膦酸质量的1～5倍。6.根据权利要求1所述的方法，所述醇类溶剂与不良溶剂的体积比为1：1～3。7.根据权利要求1所述的方法，所述酮类溶剂与不良溶剂的体积比为1：1～3。2CN107759635A说明书1/2页一种米诺膦酸的精致方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种米诺膦酸的精致方法。背景技术[0002]米诺膦酸(Minodronate)，化学名为1-羟基-2-[(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]亚乙基-1，1-二膦酸，是由日本山之内公司开发的新型杂环双膦酸类化合物，用于治疗由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高钙血症，其抑制骨吸收活性分别是英卡膦酸二钠、阿仑膦酸钠和帕米膦酸二钠的2倍、10倍和100倍。本品在脊柱骨折发生率方面有显著获益，同时在肠胃副作用方面有很大的减少，现在已确定为有效的抗骨质疏松的新药物，预防骨折。该药品的研制开发无疑将为临床疾病患者提供一种更安全、有效、方便的治疗药物，上市后必将产生良好的社会效益和经济效益。[0003]现有技术中关于米诺膦酸的制备方法研究在文献EP0354806、CN101531681等有详细描述，而米诺膦酸的精致精致方法未见相关文献描述。发明内容[0004]本发明提供一种米诺膦酸的精致方法，该方法具有获得的米诺膦酸纯度高、收率高、残留溶剂低，操作简单，成本低等优点。[0005]本发明一种米诺膦酸的精致方法，包含以下步骤：a)将米诺膦酸粗品于0.5～10倍体积量的醇类溶剂中加热溶解，加入活性碳，搅拌，热过滤，再加入不良溶剂，析晶，过滤，得到固体；b)将得到的固体溶解在0.5～10倍体积量的酮类溶剂中，析晶，溶液变浊后加入不良溶剂，过滤，真空干燥；其中，所述醇类溶剂选自乙醇，所述酮类溶剂选自丙酮，所述不良溶剂选自乙醚。[0006]在上述实施方案中，优选的，所述醇类溶剂的体积量为米诺膦酸质量的1～5倍，所述酮类溶剂的体积量为米诺膦酸质量的0.8～5倍。[0007]在上述实施方案中，所述醇类溶剂与不良溶剂的体积比为1：0.5～3，优选1：1～3，所述酮类溶剂与不良溶剂的体积比为1：0.5～3，优选1：1～3；在一具体实施方案中，本发明包含以下步骤：a)将米诺膦酸粗品于0.5～10倍体积量的乙醇溶剂中加热溶解，加入活性碳，搅拌，热过滤，待溶液体系混浊后，再加入乙醚，析晶，过滤，得到固体，所述乙醇与乙醚的体积比为1：0.5～3，优选1：1～3：b)将得到的固体溶解在0.5～10倍体积量的丙酮溶剂中，析晶，溶液变浊后加入乙醚，过滤，真空干燥即得，所述丙酮与乙醚的体积比为1：0.5～3，优选1：1～3；本发明所述的精致方法，在步骤a)中，将米诺膦酸粗品于醇类溶剂中加热溶解，加热的温度为50℃至该溶剂的沸点，优选温度为65±5℃。[0008]依据本发明的精致方法得到的米诺膦酸，如下述实施例得到的米诺膦酸，HPLC检3CN107759635A说明书2/2页测米诺膦酸纯度（面积归一法）大于或等于99.5%，最大杂质≤0.04%，总杂质≤0.10%含量≥99.0%,溶剂残留：乙醇≤0.1%，丙酮≤0.1%。[0009]据文献报道，采用醇类溶剂结晶对于除去米诺膦酸中的杂质较为有效，但是对于残留溶剂的除去方法