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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113248453A(43)申请公布日2021.08.13(21)申请号202110715624.1(22)申请日2021.06.28(71)申请人山东国邦药业有限公司地址261108山东省潍坊市滨海经济开发区先进制造产业园香江西一街02131号院内申请人国邦医药集团股份有限公司(72)发明人邱正洲张小垒于童李浩然刘萃萃(74)专利代理机构山东华君知识产权代理有限公司37300代理人李欣(51)Int.Cl.C07D253/075(2006.01)权利要求书1页说明书12页(54)发明名称一种三嗪酮环的制备方法(57)摘要一种三嗪酮环的制备方法,涉及兽药技术领域,该方法先以缩合物苯胺与丙二酸单乙酯钾进行重氮缩合反应,然后再与氰酸钠在酸性条件下进行酰胺化反应,最后加入醋酸及醋酸钠升温进行环合反应,得到三嗪酮类化合物。该方法在得到成品前无需过滤分离等操作,减少了产品损失,具有流程简单,收率高的优点,该方法中沙咪珠利的收率能达到89.65%‑94.81%,地克珠利的收率能达到80.20%‑94.11%;还解决了生产过程中脱羧反应的气味产生的问题,利于环保,适合工业化生产。CN113248453ACN113248453A权利要求书1/1页1.一种三嗪酮环的制备方法,其特征在于,所述方法先以缩合物苯胺与丙二酸单乙酯钾进行重氮缩合反应,然后再与氰酸钠在酸性条件下进行酰胺化反应,最后加入醋酸钠,升温进行环合反应,得到三嗪酮类化合物。2.根据权利要求1所述的三嗪酮环的制备方法,其特征在于,所述重氮缩合反应,向缩合物苯胺中加入丙二酸单乙酯钾中得到混合物,然后将混合物溶解在溶剂中后,升温后滴加亚硝酸钠溶液,发生重氮缩合反应,生成缩合产物;所述酰胺化反应,向缩合产物内加入氰酸钠后滴加盐酸,进行酰胺化反应,生成酰胺化产物;所述环合反应,将醋酸钠固体投入酰胺化产物中,升温至回流,然后保温进行环合反应得到成品。3.根据权利要求2所述的三嗪酮环的制备方法,其特征在于,所述重氮缩合反应中的溶剂为冰醋酸、甲酸中的一种。4.根据权利要求2所述的三嗪酮环的制备方法,其特征在于,所述重氮缩合反应,向缩合物苯胺和丙二酸单乙酯钾中加入冰醋酸,升温至40℃搅拌溶解后得到混合溶液,然后控制温度为10‑20℃,向混合溶液中加入亚硝酸钠水溶液,控制滴加时间为0.9‑1.1h,然后反应0.9‑1.1h,得到缩合产物。5.根据权利要求4所述的三嗪酮环的制备方法,其特征在于,所述重氮缩合反应中缩合物苯胺与丙二酸单乙酯钾的摩尔比为1:1‑1.2。6.根据权利要求4所述的三嗪酮环的制备方法,其特征在于,所述重氮缩合反应中缩合物苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:1。7.根据权利要求2所述的三嗪酮环的制备方法,其特征在于,所述酰胺化反应,将氰酸钠加入重氮缩合反应料液中,升温至20‑50℃后将温度控制在20‑50℃并滴加盐酸,控制滴加时间为0.9‑1.1h,滴加结束后得酰胺化产物。8.根据权利要求2所述的三嗪酮环的制备方法,其特征在于,所述环合反应,将醋酸钠投入酰胺化产物中,升温至回流,保温2‑4h。9.根据权利要求2所述的三嗪酮环的制备方法,其特征在于,缩合物苯胺与盐酸的摩尔比为1:1.5,缩合物苯胺与氰酸钠的摩尔比为1:1,缩合物苯胺与醋酸钠的摩尔比为1:1‑1.5。2CN113248453A说明书1/12页一种三嗪酮环的制备方法技术领域[0001]本发明涉及兽药技术领域,特别涉及一种三嗪酮环的制备方法。背景技术[0002]三嗪酮类化合物如地克珠利、沙咪珠利等,被用来治疗多种哺乳动物因原虫引发的疾病,一般来说,三嗪酮类化合物的作用方式为攻击肠壁细胞和内脏壁细胞中的寄生虫的中间阶段,从而使寄生虫细胞中围绕着细胞核和线粒体的内质网扩大,从而干扰了细胞核的分裂能力,使裂殖体和小配子体停留在幼期,仅生成很少的裂殖子和小配子,其结果是后来的寄生阶段虫体失去了穿透新的哺乳类细胞的能力,从而达到有效防止宿主体内寄生虫增殖的目的。[0003]三嗪酮类的应用范围包含但不限于制备沙咪珠利、地克珠利等抗虫类药物。沙咪珠利作为国家一类新兽药,具有安全性高、对环境生态无影响的优点,其顺利实现产业化应用对我国禽类养殖,特别是对鸡球虫的防治具有深远意义。地克珠利作为抗球虫药,与传统药物比具有高效、广谱、安全、无残留、稳定等优点,被认为是效果最好的抗球虫药之一,具有很高的经济价值。[0004]目前国内有关三嗪酮环的合成方法文献报道较少。有些报道文献以2,6‑二氯对硝基苯胺为原料,经一系列工艺与氰基乙酰氨基甲酸乙酯反应制备地克珠利三嗪酮环,后经过改进,用廉价易得的丙二酰二氨基甲酸乙酯替代氰基乙酰氨基甲酸乙酯进行“一锅煮”制备。(曹炜,地克珠利的合成研究