一种制备亮丙瑞林微球的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113440597A(43)申请公布日2021.09.28(21)申请号202110751716.5A61P35/00(2006.01)(22)申请日2021.07.02A61P15/00(2006.01)A61P5/24(2006.01)(71)申请人山东谷雨春生物科技有限公司A61P5/04(2006.01)地址250100山东省济南市高新区舜风路322号生产厂1号楼7106—7108(72)发明人李建孙君娟张娜王倩韩灵芝许兰兰(74)专利代理机构济南克雷姆专利代理事务所(普通合伙)37279代理人杨婷(51)Int.Cl.A61K38/09(2006.01)A61K9/16(2006.01)A61K47/34(2017.01)A61K47/32(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图1页(54)发明名称一种制备亮丙瑞林微球的方法(57)摘要本发明公开了一种制备亮丙瑞林微球的方法：先将分散相中各组分混合混匀，然后分散在少量连续相中，再加入剩余的连续相，挥发溶剂，固化微球，洗涤，收集微球；所述分散相是由以下组分组成的：亮丙瑞林或其盐，可降解聚合物，有机溶剂；所述可降解聚合物选自丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸等；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等；所述连续相中包括以下组分：聚乙烯醇，水。本发明制备的醋酸亮丙瑞林载药微球，尺寸均一，粒径可控，球形度高，释放平缓，无明显突释。微球收率极高，总收率能达到60％以上。无明显的放大效应，十分利于生产。CN113440597ACN113440597A权利要求书1/2页1.一种制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：先将分散相中各组分混合混匀，然后分散在少量连续相中，再加入剩余的连续相，挥发溶剂，固化微球，洗涤，收集微球；所述分散相是由以下组分组成的：亮丙瑞林或其盐，可降解聚合物，有机溶剂；所述可降解聚合物选自丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸、聚乳酸‑聚乙二醇、聚己内酯中的任意一种或两种以上；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、醋酸、丙酮、三氯甲烷中的任意一种或两种以上；所述连续相中包括以下组分：聚乙烯醇，水；其中，聚乙烯醇的浓度为0.1％～5.0％。2.根据权利要求1所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述亮丙瑞林或其盐选自醋酸亮丙瑞林；所述PLGA、PLA为羧基、羟基、酯基、一元醇或多元醇封端；所述有机溶剂为二氯甲烷和甲醇；所述聚乙烯醇的浓度为0.1％～1.0％。3.根据权利要求1所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述PLGA中，丙交酯占70％～90％(摩尔百分数)，乙交酯占10％～30％(摩尔百分数)；所述PLGA的黏度为0.1～0.6dl/g，重均分子量为1万～5万；所述PLA的黏度为0.1～0.5dl/g，重均分子量为1万～4万。4.根据权利要求3所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为85:15或75:25。5.根据权利要求1所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述连续相还包括以下组分：无机盐和/或助悬剂。6.根据权利要求5所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述无机盐选自氯化钠、磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐中的任意一种或两种以上；所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、吐温80、右旋糖酐硫酸酯、卡拉胶、明胶中的任意一种或两种以上；所述无机盐的浓度不大于5％；所述助悬剂的浓度不大于2％。7.根据权利要求1所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述亮丙瑞林或其盐，可降解聚合物，有机溶剂，三者的用量配比关系为：亮丙瑞林或其盐80～200mg:可降解聚合物0.3～1.0g:有机溶剂2～3ml；所述分散相与连续相的用量配比关系为：每80mg～5g的亮丙瑞林或其盐，对应的连续相的体积为2～50L。8.根据权利要求1所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述将分散相分散到连续相中的方法为高速均质乳化法或多孔玻璃(SPG)膜乳化法。9.根据权利要求1～4、7、8中任一项所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：将0.5～0.8gPLGA溶解于2ml二氯甲烷中，加入0.5ml甲醇或乙醇，混合均匀后，加入80mg醋酸亮丙瑞林，1000rpm搅拌30min；将此分散相溶液缓慢的加入200ml连续相中，用均质机6000rpm混合，半小时后将此溶液倒入1.8L连续相中，继续200rpm磁力搅拌，常温常压挥干有机溶剂，离心，弃去小的微球，收集底部的微球，用生理盐水清洗微球，去除微球表面的2CN113440597A权利要求书2/2页PVA，干燥即得微球成品；其中，PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25，Mw1.7万，羧基封端；连续相为聚乙烯醇的