一种制备β-烟酰胺单核苷酸的方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114685582A(43)申请公布日2022.07.01(21)申请号202210456966.0(22)申请日2022.04.27(71)申请人长沙创新药物工业技术研究院有限公司地址410200湖南省长沙市望城经济技术开发区郭亮路与丹桂路交汇处东北角亿达创智岛工业园2号南楼(72)发明人许慧陈芳军(51)Int.Cl.C07H19/048(2006.01)C07H1/02(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图2页(54)发明名称一种制备β-烟酰胺单核苷酸的方法(57)摘要本发明涉及一种制备β‑烟酰胺单核苷酸的方法，属于药物化学领域。所述制备方法可以通过以烟酰胺核糖为起始物料，经过上保护基保护一级醇、上保护基保护二级醇、脱保护反应，磷酸化，水解反应得到β‑烟酰胺单核苷酸；该方法与现有技术相比，能选择性磷酸化，大大提高了总收率，同时兼具原料廉价易得、反应条件温和、环境友好，易于实现放大生产的特点。CN114685582ACN114685582A权利要求书1/2页1.一种制备化合物I的方法，包括如下步骤：步骤a：化合物A在反应溶剂中，于反应温度下，在碱存在下，与三异丙基氯硅烷反应，反应完全后，制得化合物B，步骤b：化合物B在反应溶剂中，在催化剂存在下，与2,2‑二甲氧基丙烷，于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物C，步骤c：化合物C在反应溶剂中，于反应温度下，与TBAF进行反应，反应完全后，制得化合物D，步骤d：化合物D于反应温度下，在碱存在下，与三氯氧磷进行反应，制得化合物E，步骤e：化合物E于反应温度下，在酸存在下，进行反应，制得化合物I，2.根据权利要求1所述的方法，步骤a中，所述的反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和醋酸丁酯中的至少一种。3.根据权利要求1所述的方法，步骤a中，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N，N‑二甲基苯胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾中的至少一种。4.根据权利要求1所述的方法，步骤b中，所述的反应溶剂选自丙酮、丁酮、环丁砜、N，N‑二甲基甲酰胺和乙腈中的至少一种。5.根据权利要求1所述的方法，步骤b中，所述的催化剂为对甲苯磺酸、氯化氢、硫酸、甲酸、乙酸和丙酸中的至少一种。2CN114685582A权利要求书2/2页6.根据权利要求1所述的方法，步骤b中，所述2,2‑二甲氧基丙烷与化合物B的摩尔比可为1.2:1‑5:1；和/或所述催化剂与化合物B的摩尔比可为0.05:1‑1:1。7.根据权利要求1所述的方法，步骤c中，所述的反应温度为5℃‑80℃；和/或所述四丁基氟化铵与化合物C的摩尔比为1.2:1‑5:1。8.权利要求1所述的方法，步骤d中，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、N，N‑二甲基苯胺和N，N‑二乙基苯胺中的一种。9.权利要求1所述的方法，步骤e中，所述的酸选自甲酸、乙酸、氯化氢、盐酸、硫酸和磷酸的一种；和/或所述的酸与化合物E的摩尔比可为0.1:1‑1:1。10.化合物，其结构如下所示：3CN114685582A说明书1/8页一种制备β‑烟酰胺单核苷酸的方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备β‑烟酰胺单核苷酸的方法。背景技术[0002]β‑烟酰胺单核苷酸(NMN)是一种自然存在的生物活性核苷酸，能在人体中合成，也可由日常蔬菜和肉类中摄入，与人的免疫、代谢息息相关。β‑烟酰胺单核苷酸(NMN)的化学结构式如下式I所示：[0003][0004]NMN的生产工艺主要包括酶法和化学合成方法。酶法对生产的条件要求比较高，前期投资大，因此化学合成方法仍然是目前研究中的热点。[0005]现有化学合成方法如：专利CN109053838以四乙酰基保护的核糖为起始原料，经过缩合、脱乙酰基、磷酸化、氨解的主要工艺步骤，制备得到β‑烟酰胺单核苷酸。首先，该工艺在脱乙酰基步骤容易导致酯基的水解；其次，该工艺在磷酸化步骤选择性差，容易生成多磷酸化的杂质；第三，最后一步的氨解使用了大量的氨气，对环境污染大。[0006]专利CN110483601与CN109053838方法上比较类似，也是以四乙酰基保护的核糖为起始原料，经过缩合、氨解、磷酸化制备得到β‑烟酰胺单核苷酸。该工艺的同样存在的缺点。[0007]专利CN111377983、CN112225770以烟酰胺核糖为原料直接进行磷酸化制备β‑烟酰胺单核苷酸，该工艺的缺点是磷酸化反应的选择性差，收率低。[0008]专利CN111647032以烟酰胺为起始原料，先用TMS保护烟酰胺上的氨基，由于酰胺上的单原子亲核性较差，这步反应条件苛刻，收率低。另外，最后一步的磷酸化选择性差，收率低。[0009]专利CN11362100