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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113527191A(43)申请公布日2021.10.22(21)申请号202010277405.5(22)申请日2020.04.10(71)申请人新发药业有限公司地址257500山东省东营市垦利区同兴路1号(72)发明人戚聿新吕强三(74)专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司37219代理人王素平(51)Int.Cl.C07D213/61(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法(57)摘要本发明提供一种2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶制备方法。该方法利用1,1,1-三氟丙酮和硝基甲烷于碱作用下缩合、酸化得到1-硝基-2-三氟甲基丙烯,1-硝基-2-三氟甲基丙烯和草酸二酯于碱作用下缩合,所得反应液不经分离,于催化剂存在下,经还原-环合反应、酸化得到2,3-二羟基-5-三氟甲基吡啶,然后和氯代试剂经氯代反应得到2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶。本发明所用原料价廉易得,各步反应选择性高,不需要利用特殊设备进行高温氯代和高温氟代反应,工艺过程易于操作,目标产物收率和纯度高,适合工业化生产。CN113527191ACN113527191A权利要求书1/2页1.一种2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法,包括步骤:(1)于溶剂A中、在碱A作用下,1,1,1-三氟丙酮和硝基甲烷缩合,然后经酸化得到式Ⅱ化合物;所述碱A为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂之一或组合;所述溶剂A为水、C1-C4低碳醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或甲苯之一或组合;(2)于溶剂B中、在碱B作用下,式Ⅱ化合物和草酸二酯缩合得到含有式Ⅲ化合物的反应液,式Ⅲ化合物不经分离,直接于催化剂存在下,经还原-环合反应,然后经酸化得到式Ⅳ化合物;其中,式Ⅲ化合物结构式中,R为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或其它C4H9丁基,M为K、Na或Li;所述碱B为氢氧化钠固体、氢氧化钾固体、氢氧化锂固体、甲醇钠固体、乙醇钠固体、叔丁醇钠固体、甲醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙醇溶液;所述溶剂B为C1-C4低碳醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或甲苯之一或组合;(3)于溶剂C中,式Ⅳ化合物和氯代试剂经氯代反应得到2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(I);所述溶剂C为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯代试剂或氯苯中的一种或两种以上的组合。2.如权利要求1所述的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的反应包括下列条件之一种或多种:a.所述溶剂A与1,1,1-三氟丙酮的质量比为(2-10):1;b.所述碱A与1,1,1-三氟丙酮的摩尔比为(1.0-1.5):1;c.所述硝基甲烷和1,1,1-三氟丙酮的摩尔比为(1.0-1.5):1;d.所述缩合反应温度为-40-40℃;e.所述缩合反应时间为0.5-5小时;2CN113527191A权利要求书2/2页f.所述酸化使用盐酸、硫酸、磷酸或乙酸,所述酸和1,1,1-三氟丙酮的摩尔比为(0.4-1.5):1。3.如权利要求1所述的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述碱A使用时配置成溶剂A的溶液加入。4.如权利要求1所述的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述缩合反应温度为-10-10℃;所述缩合反应时间为2-3小时。5.如权利要求1所述的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述的缩合反应包括下列条件之一种或多种:i.所述溶剂B与式Ⅱ化合物的质量比为(1-15):1;ii.所述碱B与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1;iii.所述草酸二酯与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1;iv.所述缩合反应温度为10-80℃;优选缩合反应温度20-40℃;v.所述缩合反应时间为1-5小时;优选的,所述缩合反应时间为2-3小时。6.如权利要求1所述的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法,其特征在于,步骤(1)溶剂A和步骤(2)溶剂B中,所述C1-C4低碳醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、仲丁醇、正丁醇之一或组合。7.如权利要求1所述的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述催化剂由主催化剂和助催化剂组成,主催化剂为钯炭催化剂或兰尼镍催化剂,助催化剂为叔胺、吡啶类化合物、三取代基膦、苯硫醇或硫醚。8.如权利要求7所述的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述的还原-环合反应包括下列条件之一种或多种:A.钯炭催化剂的质量为式Ⅱ化合