氟氯吡啶酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113603637A(43)申请公布日2021.11.05(21)申请号202110993565.4(22)申请日2021.08.27(71)申请人浙江埃森化学有限公司地址322118浙江省金华市东阳市横店镇江南二路335号申请人中国药科大学(72)发明人朱启华陈琳雅李兰杰李惠跃张灵芝赵能选徐云根(74)专利代理机构南京苏高专利商标事务所(普通合伙)32204代理人刘杨(51)Int.Cl.C07D213/79(2006.01)C07D213/803(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图1页(54)发明名称氟氯吡啶酯的制备方法(57)摘要本发明公开了一种氟氯吡啶酯即4‑氨基‑3‑氯‑6‑(2‑氟‑4‑氯‑3‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑甲酸甲酯的制备方法，该方法以4‑氨基‑3,6‑二氯吡啶‑2‑甲酸甲酯为原料，经过氨基保护、偶联、脱保护步骤得到上述氟氯吡啶酯，其中，氨基保护试剂为对酸性条件敏感的保护试剂。该制备方法原料易得，无需特殊生产设备，各步反应收率均达到70％以上，后处理简便并且产物纯度在99％以上，更适于工业化生产。CN113603637ACN113603637A权利要求书1/2页1.一种氟氯吡啶酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：(1)氨基保护反应：4‑氨基‑3,6‑二氯吡啶‑2‑甲酸甲酯(III)经过氨基保护反应得到4‑(N,N‑二酰胺基)‑3,6‑二氯吡啶‑2‑甲酸甲酯(IV)，其中，氨基保护试剂为对酸性条件敏感的保护试剂；(2)偶联反应：4‑(N,N‑二酰胺基)‑3,6‑二氯吡啶‑2‑甲酸甲酯(IV)与4‑氯‑2‑氟‑3‑甲氧基苯硼酸(V)进行偶联反应得到4‑(N,N‑二酰胺基)‑3‑氯‑6‑(4‑氯‑2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑吡啶‑2‑甲酸甲酯(VI)；(3)脱保护反应：4‑(N,N‑二酰胺基)‑3‑氯‑6‑(4‑氯‑2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑吡啶‑2‑甲酸甲酯(VI)脱保护得到所述氟氯吡啶酯(I)。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯；反应溶剂为1,4‑二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二乙基甲酰胺中的一种或者任意两种的混合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应溶剂为1,4‑二氧六环、二氯甲烷、乙腈中的一种或者任意两种的混合物。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中催化剂为[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双三苯基膦二氯化钯、四(三苯基膦)钯、醋酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯；反应溶剂为1,4‑二氧六环、四氢呋喃、乙腈、乙醇、水、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二乙基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的一种或任意两种或三种的混合溶剂；加入的碱为氟化钾、氟化铯、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；反应温度为50～150℃；化合物IV与催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.15。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述催化剂为[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯或醋酸钯；反应溶剂为1,4‑二氧六环、1,4‑二氧六环与水的混合溶剂、四氢呋喃或四氢呋喃与水的混合溶剂；加入的碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；反应温度为60～90℃；化合物IV与催化剂的摩尔比为1:0.05～1:0.10。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中加入的酸为氯化氢、盐酸、溴化氢、硫酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸；反应溶剂为所述加入的酸、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或任意两种的混合物；反应温度为0～100℃。2CN113603637A权利要求书2/2页7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中加入的酸为氯化氢或三氟乙酸；反应溶剂为氯化氢、三氟乙酸、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或任意两种的混合物；反应温度为20～50℃。8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤(1)～(3)任一反应结束后，各步骤的后处理步骤包含除去溶剂和/或分离步骤。9.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述4‑氨基‑3,6‑二氯吡啶‑2‑甲酸甲酯(III)的制备方法如下：4‑氨基‑3,6‑二氯吡啶‑2‑甲酸(II)经过甲基化反应得到4‑氨基‑3,6‑二氯吡啶‑2‑甲酸甲酯(III)，反应催化剂为浓硫酸、浓盐酸、草酰氯、或氯化亚砜中的一种或任意两种的混合物；反应温度为20～100℃；化合物II与催化剂的摩尔比为1:1～1:1.4。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述甲基化反应催化剂为浓硫酸、氯化亚砜中的一种或任意两种的混合物；反应温度为