一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113582953A(43)申请公布日2021.11.02(21)申请号202110960657.2(22)申请日2021.08.20(71)申请人苏州弘森药业股份有限公司地址215433江苏省苏州市太仓市太仓港港口开发区协鑫西路12号(72)发明人陆红彬樊超杨颖栋陆志丹(74)专利代理机构江苏致邦律师事务所32230代理人徐蓓邵林(51)Int.Cl.C07D307/80(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法(57)摘要本发明公开一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法，包括：将苯并呋喃酮和对甲氧基苯甲酰氯以及戊酰氯进行反应，产物在酸性条件下加热反应，得到所述盐酸胺碘酮关键中间体。该方法经两步简单反应制备盐酸胺碘酮的关键中间体，反应条件温和，副产物少，易于后处理，由于避免了三氯化铝的使用，没有固体废弃物产生；路线操作简单，收率高，成本低于已有路线，非常适用于工业化生产。CN113582953ACN113582953A权利要求书1/1页1.一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将苯并呋喃酮和对甲氧基苯甲酰氯以及戊酰氯进行反应，生成式8化合物；(2)式8化合物在酸性条件下加热反应，得到所述盐酸胺碘酮关键中间体；所述式8化合物的结构式为所述盐酸胺碘酮关键中间体的结构式为2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括：在‑10℃～10℃条件下，向含有苯并呋喃酮的有机溶剂中加入碱，之后加入对甲氧基苯甲酰氯，反应0.5～3小时；之后，再加入戊酰氯反应0.5～3小时，得到式8化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯或者乙酸乙酯；优选为二氯甲烷或氯仿；更优选为二氯甲烷。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠；优选为三乙胺或二异丙基乙基胺；更优选为三乙胺。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)还包括用水猝灭反应、有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤、去除溶剂的步骤。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括：向含有式8化合物的有机溶剂中加入酸，70℃～150℃反应5～15小时，得到所述盐酸胺碘酮关键中间体。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、丁醇、乙醇或THF；优选为甲苯或二甲苯；更优选为甲苯。8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的酸为对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸或者硝酸；优选为对甲苯磺酸或硫酸；更优选为对甲苯磺酸。9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)还包括反应结束后依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、去除溶剂并降温使产物析出的步骤。2CN113582953A说明书1/4页一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法。背景技术[0002]盐酸胺碘酮(Amiodarone)是一个广泛用于治疗及预防室性及室上性心律失常的第III类抗心律失常药物，对冠状动脉及周围血管有直接扩张作用，同时具有轻度非竞争性的α‑及β‑肾上腺素受体阻滞和轻度I及IV类抗心律失常药性质，对严重和致命性的心律失常的疗效十分显著。另外，胺碘酮还可影响甲状腺素代谢。胺碘酮毒性极小，静脉注射致死量是治疗剂量的10倍，口服致死剂量很大，所以毒性可忽略，因此，即使长期较大剂量的胺碘酮也是安全的。本品特点为半衰期长，从肠道吸收后，排泄很慢，停药后仍有16‑34％滞留于体内，可维持最长达30‑45天，这样病人服药次数少，治疗指数大，抗心律失常谱广。[0003]盐酸胺碘酮于1984年首先在意大利上市，其结构如下：[0004][0005]盐酸胺碘酮的经典合成路线如下：[0006][0007]此路线目前已经发展的比较成熟，也是工业化采用的主要方法。但是，此路线也存在较多的问题：1)2‑丁基苯并呋喃(式1化合物)的制备非常繁琐，导致其价格较高，也提高了最终产物盐酸胺碘酮的成本；2)利用傅克反应制备关键中间体式2化合物时，使用了大量的氯化铝，导致较多三废的产生，处理费用较高。所以在当今环境对化学合成工艺要求日益增高的情况下，发展简单、高效、无污染、成本更低的新的绿色合成方法尤为有价值。3CN113582953A说明书2/4页发明内容[0008]针对上述问题，本发明提供一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法。该方法简单可靠、三废少、制备成本低廉、易于纯化。[00