盐酸胺碘酮的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109988131A(43)申请公布日2019.07.09(21)申请号201711472369.2(22)申请日2017.12.29(71)申请人浙江普利药业有限公司地址311199浙江省杭州市余杭经济开发区新洲路78号申请人海南普利制药股份有限公司(72)发明人范敏华施海峰周胜军(51)Int.Cl.C07D307/80(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称盐酸胺碘酮的制备方法(57)摘要本发明涉及盐酸胺碘酮的制备方法，其中间体2-丁基苯并呋喃的合成是在催化剂、助催化剂和缚酸剂的作用下，2-典代苯酚与1-乙炔在有机溶剂中发生Sonogashira偶联环化反应制备得到，其中2-典代苯酚与1-乙炔的摩尔比为1:09～1.3，反应温度为30℃～60℃，反应时间为12～38小时。本发明较之于现有的生产工艺，简化了操作，提高了操作的便利性和产品的稳定性。通过催化剂和物料配比的控制，提高了各中间体的纯度和收率，产品无需柱层析纯化，节省成本的同时提高了生产效率，为工业大规模生产提供了便利。CN109988131ACN109988131A权利要求书1/1页1.一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于其中间体2-丁基苯并呋喃的合成是在催化剂、助催化剂和缚酸剂的作用下，2-典代苯酚与1-乙炔在有机溶剂中发生Sonogashira偶联环化反应制备得到，其中2-典代苯酚与1-乙炔的摩尔比为1:09～1.3，反应温度为30℃～60℃，反应时间为12～38小时。2.根据权利要求1所述的一种胺碘酮的制备方法，其特征在于所述的催化剂是钯、铑钌、金或镍。3.根据权利要求1所述的一种胺碘酮的制备方法，其特征在于所述的助催化剂是四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四乙基碘化铵。4.根据权利要求1所述的一种胺碘酮的制备方法，其特征在于所述的缚酸剂是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯。5.根据权利要求1所述的一种胺碘酮的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙醇。2CN109988131A说明书1/4页盐酸胺碘酮的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及盐酸胺碘酮的制备方法。背景技术[0002]胺碘酮（Amiodarone）又名乙胺碘呋酮，最初作为冠状动脉扩张剂问世，1976年Rosenbanm率先将其运用于抗心律失常的治疗。胺碘酮毒性极小，静脉注射致死量是治疗剂量的10倍，口服致死剂量大可忽略，长期较大剂量用药安全性高。盐酸胺碘酮(ADHC)为胺碘酮的盐酸盐，于1984年首先在意大利上市，其结构如下：盐酸胺碘酮是第Ⅲ类抗心律失常药物，临床上主要用于室上性和室性快速型心律失常，也用于各种器质性心脏病、急性冠状动脉综合征等，可作为有症状性房颤伴左室功能不全或慢性心衰的一线治疗用药。目前己成为AMI伴室性快速性心率失常、梗死后室性心率失常、心力衰竭伴心律失常、心源性猝死预防的首选药物。[0003]现有的合成方法中，盐酸胺碘酮全都是以2-丁基-（4-羟基-3,5-二碘苯甲酰）苯并呋喃为关键中间体，经过醚化、成盐得到的，此关键中间体结构如下：作为盐酸胺碘酮的关键中间体，其合成较为成熟，传统的合成路线已应用于工业化生产，其路线如下：此工艺存在以下问题：1、路线长，步骤复杂，操作繁多；2、收率低，成本高；3、三废多，废液处理成本高。所以，此路线不再适合当下的工业和环保要求，需要开发更高效绿色的方法。[0004]专利CN104262304和CN1858042对以上合成方法进行改进，开发出一种新的合成方法，路线如下：3CN109988131A说明书2/4页此方法较早期工艺有了大幅改进，但是路线方法制备2-丁基苯并呋喃的收率和纯度低，从而导致盐酸胺碘酮的收率和纯度大大降低。CN107382925继续将以上工艺进行改进，纯度和收率都有所上升，但是需要用到柱层析纯化，不适合工业大规模生产。发明内容[0005]本发明的目的在于提供一种工艺简洁、收率高、纯度好、无需柱层析纯化的盐酸胺碘酮制备方法盐酸胺碘酮的制备方法。[0006]为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：一种盐酸胺碘酮的制备方法，其中间体2-丁基苯并呋喃的合成是在催化剂、助催化剂和缚酸剂的作用下，2-典代苯酚与1-乙炔在有机溶剂中发生Sonogashira偶联环化反应制备得到，其中2-典代苯酚与1-乙炔的摩尔比为1:09～1.3，反应温度为30℃～60℃，反应时间为12～38小时。[0007]所述的催化剂是钯、铑钌、金或镍。[0008]所述的助催化剂是四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四乙基碘化铵。[0009]所述的缚酸剂是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯。[0010]所述的有机溶剂是甲苯、四