一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114539193A(43)申请公布日2022.05.27(21)申请号202210065051.7(22)申请日2022.01.20(71)申请人海南普利制药股份有限公司地址571127海南省海口市美兰区桂林洋经济开发区申请人浙江普利药业有限公司安徽普利药业有限公司(72)发明人朱逸凡范敏华施海峰郭卫革邢小静蒋秀丽梁欢欢陆翠军周胜军(51)Int.Cl.C07D307/79(2006.01)C07D307/80(2006.01)A61K31/343(2006.01)A61P9/06(2006.01)权利要求书2页说明书17页附图6页(54)发明名称一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法(57)摘要本发明提供了一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法，具体为2‑丁基苯并呋喃的制备方法，由2‑(2‑甲酰基苯氧基)己酸与乙酸酐和碳酸钾经环合反应制得。所提供的制备方法，反应操作简单，无需精馏等操作，三废排放较少，绿色环保可持续，制得的2‑丁基苯并呋喃纯度在98％以上，收率在88％以上，相对于现有技术工艺，有显著的提高和改善，更适合工业化。CN114539193ACN114539193A权利要求书1/2页1.一种2‑丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述2‑丁基苯并呋喃由2‑(2‑甲酰基苯氧基)己酸在醋酸酐与碳酸钾存在下发生环合反应制备得到，具体包括如下反应式和反应步骤：以2‑(2‑甲酰基苯氧基)己酸为反应原料，加入醋酸酐、碳酸钾，搅拌，加热，在110～120℃下保温反应2～6h，而后经进一步后处理即得。2.根据权利要求1所述的2‑丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述2‑(2‑甲酰基苯氧基)己酸：醋酸酐：碳酸钾的投料配比为1：(2～4)：(0.3～0.6)；和/或，所述反应温度为110.5～119.2℃；和/或，所述反应时间为2～4h。3.根据权利要求1‑2任一项所述的2‑丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述后处理具体包括如下步骤：反应液降温至20～40℃，加入水，环己烷，搅拌分层，水层加环己烷萃取2次；合并有机层，加氢氧化钠溶液洗2次，加水洗2次；有机层加无水硫酸钠干燥1～2h，过滤，滤液减压蒸干。4.根据权利要求3所述的2‑丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述2‑(2‑甲酰基苯氧基)己酸：分层用水：每次萃取用环己烷的投料配比为1：(1～2):(1～4)；和/或，所述2‑(2‑甲酰基苯氧基)己酸：无水硫酸钠的投料配比为1:(0～0.1)；和/或，所述2‑(2‑甲酰基苯氧基)己酸：每次配制氢氧化钠溶液用水：每次配制氢氧化钠溶液用氢氧化钠的投料配比为1:(0.5～2):(0～0.2)；和/或，所述2‑(2‑甲酰基苯氧基)己酸：每次洗涤用水的投料配比为1:(1.9～2.1)；和/或，所述氢氧化钠溶液的浓度为10％；和/或，所述减压蒸干的温度为50.4～90℃。5.根据权利要求1‑4任一项所述的2‑丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述反应原料2‑(2‑甲酰基苯氧基)己酸由水杨醛、2‑溴己酸甲酯在N，N‑二甲基甲酰胺与碳酸钾存在下经缩合反应、皂化反应、酸化反应一锅法制得，具体包括如下反应式和反应步骤：以水杨醛和2‑溴己酸甲酯为反应原料，加入N，N‑二甲基甲酰胺、碳酸钾，搅拌，反应液升温至40～80℃，保温反应2～4h，停止反应，而后经进一步皂化反应、酸化反应一锅法即得。6.根据权利要求5所述的2‑丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述水杨醛与2‑溴己酸甲酯的投料配比为1.0：(1.70～1.88)；和/或，所述水杨醛与N，N‑二甲基甲酰胺的投料配比为1.0：2.0；和/或，所述水杨醛与碳酸钾的投料配比为1.0：(2.82～3.40)；2CN114539193A权利要求书2/2页和/或，所述反应温度为40～65℃；和/或，所述反应时间为2h～4h。7.根据权利要求5‑6任一项所述的2‑丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述皂化反应包括如下步骤：过滤缩合反应反应液，滤液用N，N‑二甲基甲酰胺洗涤2次，合并滤液，减压蒸馏，降温至20～30℃，加入氢氧化钠溶液升温至30～40℃，保温反应1～2h。8.根据权利要求7所述的2‑丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述水杨醛：每次配制氢氧化钠溶液用水：每次配制氢氧化钠溶液用氢氧化钠的投料配比为1.0：(2.76～2.78)：(0.43～0.49)；和/或，所述水杨醛：每次洗涤用N，N‑二甲基甲酰胺的投料配比为1.0：0.5；和/或，所述减压蒸馏的温度为70～85℃；和/或，所述皂化反应温度为30.5℃～36.7℃；和/或，所述皂化反应时间为1.5～2h。9.根据权利要求7‑8任一项所述的2‑丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述酸化