一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113636950A(43)申请公布日2021.11.12(21)申请号202010394976.7C07C271/22(2006.01)(22)申请日2020.05.11C07D487/04(2006.01)(71)申请人浙江医药股份有限公司新昌制药厂地址312500浙江省绍兴市新昌县环城东路59号申请人浙江昌海制药有限公司(72)发明人盛力吴旭锋沈大冬范钢刘鹏程董登峰(74)专利代理机构北京乾诚五洲知识产权代理有限责任公司11042代理人付晓青李广文(51)Int.Cl.C07C231/12(2006.01)C07C233/47(2006.01)C07C269/00(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法(57)摘要本发明提供了一种手性4‑芳基‑β‑氨基酸衍生物的制备方法，所述制备方法包括在有机溶剂中，在包含过渡金属和BIBOPs的催化剂的存在下，氢化具有如式Ⅲ所示结构的烯胺化合物。本发明的制备方法具有选用的不对称催化剂用量少、操作简单、反应条件温和、收率高，立体选择性高，具有较好的工业应用和经济价值。CN113636950ACN113636950A权利要求书1/2页1.一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法，所述手性4-芳基-β-氨基酸衍生物为具有如式Ι所示结构的β-氨基酸衍生物，其中：立体中心用*标记的R-构型或S-构型；所述制备方法包括在有机溶剂中，在包含过渡金属和BIBOPs的催化剂的存在下，氢化具有如式Ⅲ所示结构的烯胺化合物；其中：Ar为苯基，其用一至五个或一至五个混合独立选自卤素、三氟甲基、烷氧基的取代基取代；PG是氢、醛基、乙酰基、苄基、Boc、Cbz、PMB、Fmoc、COOR1、CONR2；Z是OR1、SR1和NR3R4；其中：1R＝H、C1-6烷基；2R＝H、C1-6烷基或含有氮、氧、硫的三至六元杂环；3434R和R是各自独立H、C1-6烷基、C4-10环烷基、芳基或R和R与它们连接至氮原子形成的任选含有选自O、S、N-C1-5烷基的额外杂原子的C4-7元杂环。2.根据权利要求1的制备方法，其中，所述过渡金属包含[M(NBD)2]X、[M(COD)2]X，其中：X选自四氟硼酸根、六氟锑酸根、三氟甲磺酸根的非配位阴离子；M是铑、铱、钌。3.根据权利要求1的制备方法，其中，所述配体BIBOPs具有如式Ⅳ所示的结构：其中，R’是氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基。4.根据权利要求3的制备方法，其中，如式Ⅳ所示的结构构型为式(S,S,S’,S’)-IVa和式(R,R,R’,R’)-IVb，5.根据权利要求1的制备方法，其中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、2CN113636950A权利要求书2/2页乙酸甲酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、正庚烷中的一种或两种以上。6.根据权利要求1的制备方法，其中，式Ⅲ中Ar是2,4,5-三氟苯基，PG是乙酰基，Z是OCH3。7.根据权利要求1的制备方法，其中，式Ⅲ中Ar是2,4,5-三氟苯基，PG是Boc，Z是8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，氢气的压力为0.1～10MPa。9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述氢化的反应温度为室温至100℃。10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述氢化的反应时间为2～36h。3CN113636950A说明书1/7页一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法技术领域[0001]本发明涉及制备对映体富集的β-氨基酸衍生物的方法，其是药学中重要的中间体，具体地说，涉及制备对映体富集的β-氨基酸衍生物的新方法，用于合成治疗糖尿病药物西格列汀。背景技术[0002]如J.Med.Chem.2005,48(1):141所公开，通式结构Ⅱ是二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，用来治疗Ⅱ型糖尿病的商购药物(Sitagliptin，Januvia)。[0003][0004]如WO2004085378，WO2005097733，WO2006065826所公开，在铑催化剂和Joshiphos配体存在下不对称催化烯胺，然而需要使用特殊溶剂，催化剂用量相对较多，所得手性产物的ee值相对较低，使得该法不经济。[0005]如WO2009064476所公开，中间体手性β-氨基酸衍生物由BINAP-RuCl2作催化剂不对称氢化烯胺所制备。所得手性产物的ee值和收率相对较低。[0006]如US8278486/CN102271504所公开，中间体手性β-氨基酸衍生物由TangPhosRh(COD)BF4作催化剂不对称氢化烯胺所制备，所得手性产物的ee值和收率相对较