手性β-氨基酸衍生物的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114540455A(43)申请公布日2022.05.27(21)申请号202011331904.4(22)申请日2020.11.24(71)申请人浙江医药股份有限公司新昌制药厂地址312366浙江省绍兴市新昌县城关镇环城东路59号申请人浙江昌海制药有限公司(72)发明人钱武宋申超赖群萍徐诗瑶陈广军洪黎鹏盛力沈大冬吴国锋(74)专利代理机构北京康信知识产权代理有限责任公司11240专利代理师韩建伟(51)Int.Cl.C12P41/00(2006.01)C12P17/18(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图2页(54)发明名称手性β-氨基酸衍生物的制备方法(57)摘要本发明提供了一种手性β‑氨基酸衍生物的制备方法。制备方法还包括以下步骤：S1，将第一溶剂、生物酶催化剂和氨基供体混合形成混合原料溶液；第一溶剂为醇类溶剂，或者为水和醇类溶剂的混合溶剂；S2，通过连续送料设备向混合原料溶液中以连续固体股流形式加入固体颗粒底物A进行酶促反应，得到手性β‑氨基酸衍生物。应用本发明的技术方案，更有效地改善了将底物溶解在有机溶剂中再滴加的弊端，解决了在酶促反应过程中底物容易成团析出的问题，促使手性β‑氨基酸衍生物收率更高。而且，本发明制备方法更加简洁、方便，原料更易得，可重复性更好，具有更佳的工业化生产前景。CN114540455ACN114540455A权利要求书1/2页1.一种手性β-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述手性β-氨基酸衍生物具有以下通式I所示结构：所述通式I中，标有*的立体异构中心具有(R)-或(S)-构型；与相对应的对映体比较至少70％的对映体过量；Z是OR2、SR2或NR2R3；R是C1～8烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1～2烷基或杂芳基-C1～2烷基；2323R和R各自独立的为氢、C1～8烷基、芳基或芳基-C1～2烷基；或R和R与他们所连的氮原子一起形成任选含有选自O、S、NH和NC1～4烷基的其他杂原子的4-至7-元杂环系统，所述杂环为未取代的或被独立选自氧代基、羟基、卤素、C1～4烷氧基和C1～4烷基的1-3个取代基取代，其中烷基和烷氧基为未取代的或被1-5个氟取代；且所述杂环系统任选与5-至6-元饱和或芳族碳环系统或含有选自O、S和NC0～4烷基的1-2个杂原子的5-至6-元饱和或芳族杂环系统稠合，稠合的环系统为未取代的或被选自羟基、氨基、氟、C1～4烷基、C1～4烷氧基和三氟甲基的1-2个取代基取代；其中，所述制备方法还包括以下步骤：S1，将第一溶剂、生物酶催化剂和氨基供体混合形成混合原料溶液；所述第一溶剂为醇类溶剂，或者为水和所述醇类溶剂的混合溶剂；S2，通过连续送料设备向所述混合原料溶液中以连续固体股流形式加入固体颗粒底物A进行酶促反应，其中所述固体颗粒底物A的结构式为R和Z具有与前文所述相同的定义，得到所述手性β-氨基酸衍生物。2.根据权利要求1所述的手性β-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述固体颗粒底物A的加入速度为0.5～12.0g/s；优选地，在加入所述固体颗粒底物A的过程中，控制所述连续固体股流为多股，且多股之间各自独立互不干涉；更优选地，在加入所述固体颗粒底物A的过程中，控制多股所述连续固体股流在进入所述混合原料溶液时呈相对于液面的摆动状态。3.根据权利要求2所述的手性β-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述固体颗粒底物A的加入时间为4～12h；优选地，所述固体颗粒底物A的加入时间为6～10h。4.根据权利要求1所述的手性β-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，相对于每升所述第一溶剂，所述固体颗粒底物A的加入量为80～500g。5.根据权利要求1至4中任一项所述的手性β-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述固体颗粒底物A和所述氨基供体的摩尔比为1:(3～10)。6.根据权利要求1至4中任一项所述的手性β-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述混合原料溶液中还包括缓冲盐体系。2CN114540455A权利要求书2/2页7.根据权利要求6所述的手性β-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述缓冲盐体系为磷酸二氢钾/磷酸氢二钾、Tris/盐酸、三乙醇胺、巴比妥钠/盐酸、甘氨酸/氢氧化钠或氨基供体/盐酸中的一种或多种。8.根据权利要求1至7中任一项所述的手性β-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇中的一种或多种。9.根据权利要求8所述的手性β-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为所述醇类溶剂和水的混合溶剂，其中，所述醇类溶剂的质量分数为20～40％。10.根据权利要求1至4中任一项所述的手性β-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述氨基供体选自C1～6烷胺、无机