一种吡啶衍生物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113754579A(43)申请公布日2021.12.07(21)申请号202110609822.X(22)申请日2021.06.01(66)本国优先权数据202010486501.02020.06.01CN(71)申请人正大天晴药业集团股份有限公司地址222062江苏省连云港市郁州南路369号(72)发明人龚峰杨铁李新路赵锐刘飞(51)Int.Cl.C07D213/64(2006.01)C07D401/04(2006.01)C07D213/74(2006.01)权利要求书4页说明书8页(54)发明名称一种吡啶衍生物的制备方法(57)摘要本发明属于药物合成领域，涉及一种吡啶衍生物的制备方法，具体而言，涉及一种式III的制备方法，在碱和溶剂存在下，以N‑杂环卡宾钯(II)(Pd(II)‑NHC)配合物为催化剂，式I化合物和式II化合物反应得到式III化合物。式III化合物在溶剂和NBS存在下，生成含式IV化合物的混合物，然后重结晶得到式IV化合物。此外，还提供了式I化合物的制备方法，无机碱和甲醇存在下，2,4‑二氯吡啶反应生成2‑氯‑4‑甲氧基吡啶，接着与酸成盐，然后转变为高纯度的2‑氯‑4‑甲氧基吡啶。本申请用N‑杂环卡宾钯(II)配合物作催化剂，收率显著提高，而且催化剂的用量显著降低；克服了现有技术中钯催化剂及配体用量大(2％)，原子利用率低，成本高，反应温度高，反应时间长，收率低等问题，更适合工业化生产。CN113754579ACN113754579A权利要求书1/4页1.一种式III化合物的制备方法，包括：在碱和溶剂存在下，以N‑杂环卡宾钯(II)配合物为催化剂，式I化合物和式II化合物反应得到式III化合物，其中，R1、R2、R3和R4中的一个为C1‑C6烷氧基，其余为氢；且R5独立地为C1‑C6烷基或H；L为离去基团；R6选自氨基保护基。2.权利要求1所述的制备方法，其中，N‑杂环卡宾钯(II)配合物为(NHC)Pd(acac)Cl，(NHC)Pd(acac)2，式Ⅵ‑1，式Ⅵ‑2，式Ⅵ‑3，式Ⅵ‑4，式Ⅵ‑5，式Ⅵ‑6，式Ⅵ‑7和式Ⅵ‑8化合物中的一种或者多种，其中acac是指乙酰丙酮(acetylacetonate)，结构式中表示共轭电子，iPr是指异丙基，式Ⅵ‑1，式Ⅵ‑2，式Ⅵ‑3，式Ⅵ‑4，式Ⅵ‑5，式Ⅵ‑6，式Ⅵ‑7和式Ⅵ‑8化合物中的部分基团的结构如下所示：2CN113754579A权利要求书2/4页3.权利要求2所述的制备方法，其中N‑杂环卡宾钯(II)配合物为式Ⅶ化合物、式Ⅷ化合物、式Ⅸ化合物中的一种或多种，其中，式Ⅶ化合物中，R1’独立地选自异丙基、甲基、叔丁基和氢，R2’独立地选自甲基和氢，且R1’和R2’不同时为氢；式Ⅷ化合物中，R1’为异丙基时R2’为氢，或者R1’和R2’均为甲基；式Ⅸ化合物中，R1’为异丙基，R2’为氢，4.权利要求2所述的制备方法，其中，N‑杂环卡宾钯(II)配合物为乙酰丙酮基[1,3‑双(2,6‑二异丙基苯基)咪唑‑2‑亚基]氯化钯(II)。5.权利要求1‑4任一所述的制备方法，其中，N‑杂环卡宾钯(II)配合物的量为式I化合物的物质的量的1‰‑1％，优选1‰‑3‰，更进一步优选2‰‑3‰。6.权利要求1‑4任一项所述的制备方法，其中，离去基团L为Cl；R1、R2和R4为H，R3为甲氧基；R5为2’位的甲基；R6为叔丁氧羰基。7.如权利要求6所述的制备方法，其中式I化合物的制备，其包括：在无机碱和甲醇存在下，2,4‑二氯吡啶反应生成2‑氯‑4‑甲氧基吡啶，接着与酸成盐，然后转变为高纯度的2‑氯‑4‑甲氧基吡啶。8.如权利要求7所述的制备方法，其中制备式I化合物时，所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述的酸选自盐酸、草酸、柠檬酸、硫酸中的一种或多种。9.如权利要求6所述的制备方法，其中式III‑1化合物在在溶剂和NBS存在下，生成含式IV化合物的混合物，然后重结晶得到式IV化合物，*表示C原子具有手性，可为R构型、S构型或者R和S的混合物，其中重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、正己烷、甲基叔丁醚、异丙醚、乙醚、正庚烷、甲苯中的一种或者多种，3CN113754579A权利要求书3/4页10.一种式I化合物的制备方法，包括：在无机碱和甲醇存在下，2,4‑二氯吡啶反应生成2‑氯‑4‑甲氧基吡啶，接着与酸成盐，然后转变为高纯度的2‑氯‑4‑甲氧基吡啶，其中，L为Cl，R1、R2和R4为H，R3为甲氧基。11.权利要求10所述的制备方法，其中，所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述的酸为无机酸和有机酸，包括盐酸、草酸