预览加载中,请您耐心等待几秒...
1/10
2/10
3/10
4/10
5/10
6/10
7/10
8/10
9/10
10/10

亲,该文档总共11页,到这已经超出免费预览范围,如果喜欢就直接下载吧~

如果您无法下载资料,请参考说明:

1、部分资料下载需要金币,请确保您的账户上有足够的金币

2、已购买过的文档,再次下载不重复扣费

3、资料包下载后请先用软件解压,在使用对应软件打开

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110054626A(43)申请公布日2019.07.26(21)申请号201810048437.0(22)申请日2018.01.18(71)申请人新发药业有限公司地址257500山东省东营市垦利区同兴路1号(72)发明人戚聿新范岩森刘月盛刘会锋(74)专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司37219代理人陈桂玲(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图1页(54)发明名称一种吡啶并嘧啶衍生物的制备方法(57)摘要本发明公开了一种吡啶并嘧啶衍生物的制备方法,该方法利用3-甲基-2-戊烯二酸二酯和环戊胺经酰胺化缩合制备1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮,然后依次与甲叉化试剂(N,N-二甲基甲酰胺缩二醇)、尿素“一锅法”缩合得到2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮。然后经氯代反应和溴代反应制备2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮。本发明不使用价格较高的三卤代嘧啶、钯盐催化剂和3-硼酸酯取代巴豆酸乙酯,所用原料价廉易得,易于操作,反应收率稳定,三废量少,反应原子经济性高,成本低,易于绿色工业化生产。CN110054626ACN110054626A权利要求书1/2页1.一种2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅰ)的制备方法,包括步骤:(1)于溶剂和催化剂存在下,3-甲基-2-戊烯二酸二酯(Ⅱ)和环戊胺,经酰胺化缩合制备1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅲ);所得化合物(Ⅲ)与甲叉化试剂于溶剂中,缩合制备1-环戊基-4-甲基-5-二烷基氨基甲叉基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅳ),再与尿素缩合得到2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅴ);(2)于溶剂或过量氯代试剂下,2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅴ)和氯代试剂反应制备2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅵ);(3)2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅵ)在溶剂中经溴代反应制备2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅰ);其中,R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基;R'为甲基或乙基。2.如权利要求1所述式Ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中包括以下条件中任一项或两项:A1)所述溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、氯苯之一或其组合,所述溶剂和式Ⅱ化合物的质量比为(2-20):1;A2)所述催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合;所述催化剂的用量和式Ⅱ化合物的质量比为0.3-5%。3.如权利要求1所述式Ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中包括以下条件中任一项或两项:B1)所述化合物Ⅱ和环戊胺的摩尔比(0.9-3.0):1;B2)酰胺化反应以程序升温下进行,先于50~100℃反应时间2-8小时,然后80~150℃反应时间2-8小时。4.如权利要求1所述式Ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中包括以下条件中任一项或多项:C1)所述甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇,进一步优选N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇、N,N-二甲基甲酰胺缩二乙醇;2CN110054626A权利要求书2/2页C2)甲叉化试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1;C3)甲叉化反应温度为80~130℃,缩合反应时间为3~10小时。5.如权利要求1所述式Ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中包括以下条件中任一项或两项:D1)所述尿素和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1;D2)所述尿素缩合嘧啶环化反应温度为40~110℃,反应时间为3-8小时;进一步优选,60~95℃搅拌反应2-3小时。6.如权利要求1所述式Ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述溶剂为甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈之一或其组合,所述溶剂和式Ⅴ化合物的质量比为(0-8):1。7.如权利要求1所述式Ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述氯代试剂为三氯氧磷、五氯化磷、固体光气、双光气、光气、氯化亚砜之一或其组合,氯代试剂和式Ⅴ化合物的摩尔比为(2.0-8.0):1。8.如权利要求1所述式Ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述氯代反应温度为20~120℃,反应