一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113788766A(43)申请公布日2021.12.14(21)申请号202111219705.9(22)申请日2021.10.20(71)申请人宿迁盛基医药科技有限公司地址211113江苏省宿迁市经济开发区北区扬子路58号(72)发明人石利平陈本顺孙伟振尹强江涛仲召亮黄忠邱磊于娜娜施莉莉(74)专利代理机构常州佰业腾飞专利代理事务所(普通合伙)32231代理人张红艳(51)Int.Cl.C07C231/12(2006.01)C07C235/80(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及有机合成技术领域，尤其是一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，该方法以苯胺和双乙烯酮为起始原料，在有机溶剂中发生酰化反应，得到N‑乙酰乙酰苯胺，N‑乙酰乙酰苯胺再与异丁酰氯反应得到2‑乙酰基‑4‑甲基‑3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺，2‑乙酰基‑4‑甲基‑3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺与氯化铵水溶液反应合成N‑苯基异丁酰乙酰胺，再与2‑卤代‑1‑(4‑氟苯基)‑2‑苯乙酮反应，合成阿托伐他汀钙中间体。本发明方法通过简单的分液、洗涤、重结晶进行后处理，避免使用毒害较大的石油醚和氰化钠，操作方法简单，操作安全性高，产品纯度高、收率高，对环境友好。CN113788766ACN113788766A权利要求书1/2页1.一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，以苯胺和双乙烯酮为起始原料，在有机溶剂中发生酰化反应，得到N‑乙酰乙酰苯胺，N‑乙酰乙酰苯胺再与异丁酰氯反应得到2‑乙酰基‑4‑甲基‑3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺，2‑乙酰基‑4‑甲基‑3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺与氯化铵水溶液反应合成N‑苯基异丁酰乙酰胺，再与2‑卤代‑1‑(4‑氟苯基)‑2‑苯乙酮反应，合成阿托伐他汀钙中间体，其反应路线如下：2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在反应釜中加入有机溶剂，设置温度10～40℃，边搅拌边同时滴加双乙烯酮和苯胺，滴加完毕后开始发生酰化反应；反应完成后冷却至0℃，过滤，烘干，得到N‑乙酰乙酰苯胺；(2)向反应釜中加入N‑乙酰乙酰苯胺、4‑二甲氨基吡啶、甲苯，搅拌使其混合均匀；控制温度，再加入氢氧化钙、氧化钙；降温至5～8℃滴加异丁酰氯反应得到2‑乙酰基‑4‑甲基‑3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺，2‑乙酰基‑4‑甲基‑3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺与氯化铵水溶液进行化学反应，至反应终点；对反应后的体系进行分液、洗涤、浓缩、干燥、重结晶、离心，得到化合物1；(3)制备目标产物向化合物1中加入异丙醇，搅拌均匀后加入碳酸钾和水，在25℃搅拌0.5h反应得到混合液1备用；将化合物M3溶于异丙醇，缓慢滴加至上述混合液1中，升温至45℃进行化学反应；对反应产物进行冷却、减压浓缩、析晶、抽滤、干燥、重结晶，得到目标产物。3.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的任一种，优选为乙醇。4.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，苯胺和双乙烯酮的投料摩尔比为1:0.8～1.8；苯胺和有机溶剂的投料质量比是1:3～4；酰化反应温度是10～40℃，酰化反应时间是1～4h。5.根据权利要求4所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)2CN113788766A权利要求书2/2页中，苯胺和双乙烯酮的投料摩尔比为1:1；苯胺和有机溶剂的投料质量比是1:3.5；酰化反应温度为30℃；酰化反应时间为3h。6.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，N‑乙酰乙酰苯胺和异丁酰氯的投料摩尔比是1:0.5～2.5；N‑乙酰乙酰苯胺与4‑二甲氨基吡啶的投料摩尔比为1:0.001～0.01；反应温度为5～35℃；反应时间为3～8h。7.根据权利要求6所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，N‑乙酰乙酰苯胺和异丁酰氯的投料摩尔比是1:1.2；N‑乙酰乙酰苯胺与4‑二甲氨基吡啶的投料摩尔比为1:0.002；反应温度为25℃；反应时间为6h。8.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，化合物1和化合物M3的投料摩尔比是1:0.5～4，反应时间是8～20h。9.根据权利要求8所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，化合物1和化合物M3的投料摩尔比为1:1，反应时间为13h。3CN113788766A说明书1/6页一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法技术领域[0