预览加载中,请您耐心等待几秒...
1/10
2/10
3/10
4/10
5/10
6/10
7/10
8/10
9/10
10/10

亲,该文档总共11页,到这已经超出免费预览范围,如果喜欢就直接下载吧~

如果您无法下载资料,请参考说明:

1、部分资料下载需要金币,请确保您的账户上有足够的金币

2、已购买过的文档,再次下载不重复扣费

3、资料包下载后请先用软件解压,在使用对应软件打开

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115043769A(43)申请公布日2022.09.13(21)申请号202210750042.1(22)申请日2022.06.28(71)申请人江苏阿尔法药业股份有限公司地址223800江苏省宿迁市宿城区宿迁市生态化工科技产业园燕山路5号(72)发明人石利平尹强徐春涛李大伟江涛于娜娜刘晶陈运动(74)专利代理机构南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙)32288专利代理师吕鹏涛王海云(51)Int.Cl.C07D207/34(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图2页(54)发明名称一种阿托伐他汀钙的制备方法(57)摘要本发明涉及一种阿托伐他汀钙的制备方法,在制备过程中严格控制甲醇的含量、pH值和丙酮溶剂残留等反应条件,能够有效抑制杂质的产生,单杂均不高于0.05%,提高了产品的收率和纯度,收率达到95%以上,纯度达到99%以上,减少产品中不溶物的出现,使得产品的溶解性提高,晶型更稳定,简化了整个制备过程,成本低,适合工业化生产。CN115043769ACN115043769A权利要求书1/2页1.一种阿托伐他汀钙的制备方法,其特征在于,它包括如下步骤:(1)将甲醇与化合物A混合均匀,在10‑40℃的条件下向所得混合溶液中加入盐酸溶液进行搅拌反应,控制反应温度为10‑40℃,反应时间为1‑3h;待反应完成后,控制真空度>0.08MPa,温度为10‑40℃的条件下进行减压脱溶4‑8h,再添加氢氧化钠溶液,继续减压脱溶;(2)向步骤(1)中脱溶后的产物中,加入甲基叔丁基醚,在20‑40℃的条件下加入氢氧化钠溶液进行搅拌反应,控制反应温度为20‑40℃,反应时间为3‑5h;待反应结束后,采用水和MTBE进行分液2‑3次,合并上层水相,加水反萃取一次,所得水相在温度低于40℃、真空度<‑0.08MPa的条件下脱溶,直至有晶体析出;(3)测定步骤(2)中脱溶后的产物中甲醇的含量,采用补加甲醇或水的方式控制甲醇含量为30‑60%,将所得混合溶液在温度为10‑30℃的条件下,滴加盐酸溶液调节pH至7.2‑7.5;(4)过滤步骤(3)中所得混合溶液,在温度为45~65℃的条件下,在5~6h内将所得到的滤液滴加至乙酸钙溶液中进行搅拌反应,控制反应温度为50‑60℃,反应时间为2‑3h;再缓慢降温至20~25℃,继续保温3‑4h;抽滤,滤饼为AT粗品;(5)打浆:将步骤(4)中所得AT粗品加入纯化水中,控制温度在10‑15℃,搅拌打浆3‑4h,抽滤,得到AT湿品;(6)将步骤(5)中所得AT湿品干燥,得到AT成品;具体合成路线如下:2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,减压脱溶的终点为丙酮残留含量低于0.1%。3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,搅拌反应温度为20~25℃,优选为22℃;反应时间为1.5h;减压脱溶温度为20~25℃,优选为22℃。4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,化合物A与甲醇的质量体积比为1:5~25g/mL;优选为1:10~20g/mL;更优选为15g/mL。5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中,搅拌反应温度为20~30℃,优选为25℃;反应时间为4h。6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中,搅拌反应的终点是经HPLC检测化合物B的含量低于0.1%。7.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法,其特征在于,在步骤(3)中,控制甲醇的含量为50‑55%,优选为50%。8.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法,其特征在于,在步骤(3)中,在20℃2CN115043769A权利要求书2/2页的条件下,滴加盐酸溶液;优选地,滴加盐酸溶液调节pH至7.3。9.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法,其特征在于,在步骤(4)中,在温度为55~60℃的条件下,在5~6h内将所得到的滤液滴加至乙酸钙溶液中进行搅拌反应;搅拌反应的温度为55~60℃;反应时间为3.5h。10.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法,其特征在于,在步骤(6)中,干燥方式采用鼓风干燥加双锥干燥结合的方式。3CN115043769A说明书1/6页一种阿托伐他汀钙的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药合成技术领域,具体涉及一种阿托伐他汀钙的制备方法。背景技术[0002]阿托伐他汀钙,是HMG‑CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂,可治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症、冠心病。[0003]中国专利CN105085362B公开了一锅法制备结晶型阿托伐他汀钙的方法,该方法不经过中间体的分离,也不