一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113321607A(43)申请公布日2021.08.31(21)申请号202010129137.2(22)申请日2020.02.28(71)申请人北京福元医药股份有限公司沧州分公司地址061108河北省沧州市临港经济技术开发区华佗路5号(72)发明人刘志东施俊杰李志刚田旭霍玉魁(51)Int.Cl.C07D207/34(2006.01)权利要求书2页说明书9页(54)发明名称一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法(57)摘要本发明提供一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，将阿托伐他汀叔丁基酯和碱进行水解反应，得阿托伐他汀钙中间体的反应液；所述反应液用反萃溶剂萃取，萃取后分离得到水相；该水相用酸a调节pH至5~7，用萃取溶剂萃取分液得到有机相，得阿托伐他汀钙中间体。通过该方法可以制备出高纯度、高产率的阿托伐他汀钙中间体，通过该中间体还能够制备得到高纯度、高收率、低单杂的阿托伐他汀钙。CN113321607ACN113321607A权利要求书1/2页1.一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，包括下述步骤：（1）阿托伐他汀叔丁基酯和碱进行碱解反应，得阿托伐他汀钙中间体的反应液；（2）上述步骤（1）中所述反应液用反萃溶剂萃取，萃取后分离得到水相；（3）上述步骤（2）得到的所述水相用酸a调节pH至5~7，用萃取溶剂萃取分液得到有机相，得阿托伐他汀钙中间体；所述阿托伐他汀钙中间体为阿托伐他汀碱金属盐。2.一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，包括下述步骤：（1）(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯和酸b反应得到包含阿托伐他汀叔丁基酯的反应液，在所述反应液中加入碱进行碱解反应，得阿托伐他汀钙中间体的反应液；（2）上述步骤（1）中所述反应液用反萃溶剂萃取，萃取后分离得到水相；（3）上述步骤（2）得到的水相用酸a调节pH至5~7，用萃取溶剂萃取分液得到有机相，得阿托伐他汀钙中间体；所述阿托伐他汀钙中间体为阿托伐他汀碱金属盐。3.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，步骤（2）中所述反萃溶剂包含正己烷，正庚烷，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲基叔丁基醚中的一种或多种。4.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，步骤（3）中所述酸a是盐酸，调酸温度为0~50℃。5.根据权利要求4所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，调酸温度为0~20℃。6.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，步骤（3）中所述萃取溶剂包含乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，甲基叔丁基醚中的一种或多种。7.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，其中所述阿托伐他汀碱金属盐为阿托伐他汀钠盐或阿托伐他汀钾盐。8.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，步骤（1）中所述碱是氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠中的一种或多种。9.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，步骤（1）中所述阿托伐他汀叔丁基酯或(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯和碱的摩尔比是1:2.0~4.0。10.根据权利要求9所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，步骤（1）中所述阿托伐他汀叔丁基酯或(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯和碱的摩尔比是1:2.5~3.5。11.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，步骤（1）中所述碱解反应的溶剂或步骤（1）中所述包含阿托伐他汀叔丁基酯的反应液的溶剂包含四氢呋喃，环己烷，1,4-二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中的一种或多种。12.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，步骤（1）2CN113321607A权利要求书2/2页中所述碱解反应温度为0~50℃。13.一种阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，将权利要求1-12任一所述方法制备得到的阿托伐他汀碱金属盐或包含用萃取溶剂萃取分液得到阿托伐他汀碱金属盐的有机相与水溶性钙盐反应制备得到阿托伐他汀钙。14.根据权利要求13所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述水溶性钙盐是氯化钙。3CN11332