一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114213269A(43)申请公布日2022.03.22(21)申请号202111510009.3(22)申请日2021.12.10(71)申请人江苏阿尔法药业股份有限公司地址223800江苏省宿迁市宿城区宿迁市生态化工科技产业园燕山路5号(72)发明人石利平徐春涛李大伟张维冰江涛徐秋斌朱萍(74)专利代理机构南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙)32288代理人吕鹏涛王海云(51)Int.Cl.C07C231/02(2006.01)C07C235/16(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，以化合物II和苯胺为原料，采用经预处理后的强碱型阴离子交换树脂作为催化剂进行化学反应得到目标产物化合物I，具体合成路线如下。本发明提供的制备方法简单，收率和纯度较高，收率达到98％以上，纯度达到99％以上，生产过程中不产生氮类废水，后处理简单，生产成本低，适合工业化大规模生产。相对于现有技术中的催化剂而言，本发明采用的催化剂可以不经处理循环使用5次以上，再生处理后还可回收利用。CN114213269ACN114213269A权利要求书1/1页1.一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：(1)树脂预处理：将强碱型阴离子交换树脂在25～35℃的条件下加入氢氧化钠水溶液中进行浸泡，分离出浸泡后的树脂，采用去离子水洗涤至中性，再将洗涤后的树脂加入至有机溶剂中再次浸泡，抽滤、干燥，得到预处理树脂；(2)化合物I的制备：在氮气保护下，将苯胺、化合物II、有机溶剂和步骤(1)中所得预处理树脂混合均匀，在80～120℃的条件下进行化学反应，反应完成后，抽滤、洗涤、干燥，得到中间体化合物I，具体合成路线如下：2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述强碱型阴离子树脂为AmberliteIRA402强碱型阴离子交换树脂。3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述有机溶剂为甲苯、苯、乙酸乙酯、环己烷或正己烷中一种或几种；在有机溶剂中浸泡的时间为2～6h，优选为4h。4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在氢氧化钠水溶液中浸泡的时间为20～30h，优选为24h；氢氧化钠水溶液的浓度为1～5wt％，优选为3wt％；氢氧化钠水溶液中溶剂水为去离子水。5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述化合物II和预处理后的树脂的质量比为1:0.4～1。6.根据权利要求5所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述化合物II和预处理后的树脂的质量比为1:0.5～0.8。7.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述化合物II和苯胺的摩尔比为1:1～1.5。8.根据权利要求7所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述化合物II和苯胺的摩尔比为1:1～1.3。9.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，反应温度为90～105℃，优选为100℃；反应时间为14～20h，优选为15～18h。10.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述有机溶剂为甲苯、苯、乙酸乙酯、环己烷或正己烷中一种或几种。2CN114213269A说明书1/5页一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药化工领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙医药中间体N‑苯基异丁酰乙酰胺的制备方法。背景技术[0002]阿托伐他汀钙(Atorvastaincalium)，化学名为(3R,5R)‑7‑[2‑(4‑氟苯基)‑5‑异丙基‑3‑苯基‑4‑(苯氨基甲酰基)吡咯‑1‑基]‑3,5二羟基庚酸钙，是一种3‑羟基‑3‑甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG‑CoA)还原酶抑制剂。1997年由美国辉瑞公司推出，是第三代他汀类血脂调节药物，在临床实践中广泛用于预防和治疗高胆固醇血症。这种效应是通过降低血脂异常患者的总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL‑C)、和载脂蛋白B(ApoB)水平而发挥作用。此外，阿托伐他汀钙在动脉粥样硬化斑块中还具有抗炎作用。由于其具有高效、安全等特点。一直是治疗高胆固醇血症最畅销的药物之一。[0003]化合物N‑苯基异丁酰乙酰胺(化合物Ⅰ)是阿托伐他汀钙合成中关键的中间体化合物,目前其制备方法主要采用下述路线：[0004][0005]专利CN101337