一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109503542A(43)申请公布日2019.03.22(21)申请号201910006763.X(22)申请日2019.01.04(71)申请人浙江宏元药业股份有限公司地址317016浙江省台州市临海杜桥医化园区东海第四大道6号(72)发明人梅光耀汪海波金辉郑海成王飞况洪福于安生(51)Int.Cl.C07D317/30(2006.01)C07C253/30(2006.01)C07C255/21(2006.01)C07D207/34(2006.01)C12P13/00(2006.01)权利要求书2页说明书13页(54)发明名称一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用，该中间体合成工艺环境友好，操作简便，EHS风险低，原料易得，所用化学试剂毒性小，价格低廉，是适合于工业化生产的绿色合成工艺。而且，本发明提供的中间体应用于阿托伐他汀钙及其关键中间体的合成，路线较短，收率高，有效地降低了阿托伐他汀钙工业化的生产成本，具有较高的工业应用前景。CN109503542ACN109503542A权利要求书1/2页1.一种阿托伐他汀钙的中间体，其特征在于，结构如式Ⅰ所示：其中，R1独立地为非氢原子，选自C1-C6的碳链或碳环，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、取代苯基，优选叔丁基。2.一种用于制备式Ⅰ化合物的中间体，其特征在于，结构如式Ⅱ所示：其中，X独立地为卤素原子，选自Cl、Br、I，优选Br；R1独立地为非氢原子，选自C1-C6的碳链或碳环，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、取代苯基，优选叔丁基。3.一种由式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤A.式Ⅱ化合物与金属M反应，形成有机金属试剂；步骤B.A步骤所得有机金属试剂与R2CH2CN反应得式Ⅰ化合物。其中，X独立地为卤素原子，选自Cl、Br、I，优选Br；M为金属，优选镁和锌；R1独立地为非氢原子，选自C1-C6的碳链或碳环，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、取代苯基，优选叔丁基。R2选自氰基或Y独立地为甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氯原子或溴原子，优选氯原子。4.如权利要求3中所述的方法，其特征在于，式Ⅱ化合物至式Ⅰ化合物的转化可采取步骤A和步骤B同步“一锅法”的方式实现；也可采取先进行步骤A反应，再进行步骤B反应的方式实现。5.如权利要求3和4中所述的方法，其特征在于，步骤A中的反应优选在回流的醚类溶剂中进行，包括但不限于乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。6.如权利要求3和4中所述的方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与金属M的投料摩尔比为1：1～1：1.5，优选1：1.2～1：1.3。7.如权利要求3和4中所述的方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与试剂R2CH2CN的投料摩尔2CN109503542A权利要求书2/2页比为1：1～1：5，优选1：2～1：3。8.一种如权利要求1中所述的式Ⅰ化合物的应用，其特征在于，所述的式Ⅰ化合物用于合成化合物ATS-7。9.一种如权利要求1所述的式Ⅰ化合物在合成阿托伐他汀钙中的应用。10.如权利要求8中所述的应用，其特征在于，式Ⅰ化合物至化合物ATS-7的转化可采用化学还原法实现，也可采用酶法还原方法实现。11.如权利要求8和10中所述的应用，其特征在于，还原法过程中使用的还原剂选自硼氢化物、手性硼烷衍生物、异丙醇铝、二羰基还原酶，优选二羰基还原酶。3CN109503542A说明书1/13页一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于有机合成和药物化学技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用。背景技术[0002]阿托伐他汀钙(AtorvastatinCalcium)，化学名:双{(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基羰基-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸}钙盐三水合物，是一款口服羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，由辉瑞制药开发并成功实现商业化。该药最早于1997年2月在美国获得批准用于治疗成人高胆固醇血症，它通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体以增强LDL的摄取和代谢，因而可以有效抑制内源性胆固醇的合成，对原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混合型高血脂症等均有效。目前，该药在心血管方面的多个临床适应症在全球20多个国家和地区获批上市，全球年销售总额最高达130多亿美元。[0003][0004]由于阿托伐他汀钙仿