一种富马酸沃诺拉赞中间体.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114539220A(43)申请公布日2022.05.27(21)申请号202011331232.7(22)申请日2020.11.24(71)申请人鲁南制药集团股份有限公司地址276005山东省临沂市红旗路209号(72)发明人张贵民丁晓友提文利(51)Int.Cl.C07D401/14(2006.01)C07D401/12(2006.01)C07C57/15(2006.01)C07C51/41(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种富马酸沃诺拉赞中间体(57)摘要本发明属于药物化学技术领域，具体提供了一种结构新颖的沃诺拉赞中间体化合物，并且该中间体的制备操作简单。以5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醇和3‑吡啶磺酰氯为原料，在催化剂作用下进行反应即可得到中间体化合物。使用该中间体通过一步反应即可制备获得富马酸沃诺拉赞，该方法可以避免危险性高的氧化还原操作，避免毒性杂质的引入，既提高了收率，又提高了产品质量，从而克服了现有工艺操作过程复杂的问题，适合工业化生产。CN114539220ACN114539220A权利要求书1/1页1.一种沃诺拉赞中间体化合物，其特征在于，具有如式I所示的结构：2.一种如权利要求1所示的沃诺拉赞中间体化合物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醇和3-吡啶磺酰氯在有机溶剂中反应得到(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-吡啶-3-磺酸甲酯即式I中间体化合物。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醇、催化剂和敷酸剂加入到有机溶剂中，搅拌降温，然后缓慢滴加3-吡啶磺酰氯溶液，滴加完毕，升温，保温搅拌；加冰水，控制温度，再加酸调节pH，继续搅拌；抽滤得到(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-吡啶-3-磺酸甲酯。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶或吡啶。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的敷酸剂为三乙胺、N-甲基吡咯烷或四甲基乙二胺。6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醇与3-吡啶磺酰氯的摩尔比为1：2～3。7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醇与催化剂的摩尔比为1：0.3～1.0。8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醇与敷酸剂的摩尔比为1：2～3。9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的搅拌降温的温度为-10～10℃。10.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的升温的温度为10～30℃；所述的保温搅拌的时间为2～10h。2CN114539220A说明书1/6页一种富马酸沃诺拉赞中间体技术领域[0001]本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法，以及用于制备富马酸沃诺拉赞的应用。背景技术[0002]富马酸沃诺拉赞是由日本武田制药开发的一种新型胃酸分泌抑制剂，于2014年2月向日本提交上市申请。在国内，于2014年5月批准临床。该药物属于一种新型的PPI-钾离子竞争性酸阻滞剂，通过竞争性抑制氢离子/钾离子-ATP酶中的钾离子而起作用，是一种可逆的钾离子拮抗剂。与传统的PPI相比，此类药物抑酸效果和质子泵活化情况无关，临床上可明显减少夜间酸突破的产生。可用于治疗非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎等。富马酸沃诺拉赞结构如下所示：[0003][0004]当前关于富马酸沃诺拉赞的制备方法，文献中多有报道。比如专利CN101300229A报道的合成路线如下：[0005][0006]此路线工艺步骤较长，处理较为繁琐，同时起始物料1H-吡咯-3-羧酸甲酯不易购买，反应过程中酯基还原为羟基，羟基又氧化为醛基等操作，反应条件较为苛刻，使反应不易控制，且后处理难度大，因此不适合大规模生产。[0007]专利CN105085484A报道合成路线如下：3CN114539220A说明书2/6页[0008][0009]同样，该合成路线较长，需经叔丁氧羰基保护胺基后再脱保护，操作步骤繁琐，原子经济性较差，不适合工业化生产。[0010]专利CN104860923A报道的合成路线如下：[0011][0012]该路线步骤相对简单，但将腈基还原成胺基的过程，需要采用钯、铂、铑等重金属催化氢化，催化剂较昂贵且操作有一定危险性；后续的胺基甲基化利用甲醛类化合物来实现的，甲醛类毒性太大，有引入基因毒性物质的危险，同样不适