一种氢化可的松的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114075258A(43)申请公布日2022.02.22(21)申请号202010804268.6(22)申请日2020.08.11(71)申请人浙江神洲药业有限公司地址317300浙江省台州市仙居县南峰街道穿城南路14号(72)发明人邵振平王荣王炳乾王洪福黄橙橙(74)专利代理机构杭州杭诚专利事务所有限公司33109代理人尉伟敏何俊(51)Int.Cl.C07J5/00(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种氢化可的松的制备方法(57)摘要本发明涉及制药技术领域，本发明公开了一种氢化可的松的制备方法，本发明方法以醋酸氢化可的松粗品为起始原料，经次氯酸盐除杂反应、IRA‑400树脂水解反应两个步骤，制备得到氢化可的松。本发明制备方法通过次氯酸盐除杂反应步骤以及配合树脂水解处理，降低反应过程中杂质的生成，避免使用毒性较大且环境不友好的碘，减少对环境的污染，本发明方法操作简便，适于工业化生产，且所得产物收率高（总质量收率高于75%）、纯度高（高于99.5%），具有广阔的市场前景。CN114075258ACN114075258A权利要求书1/2页1.一种氢化可的松的制备方法，其特征在于包括以下步骤：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于具体包括以下步骤：1)除杂反应步骤：将醋酸氢化可的松粗品溶于有机溶剂A，加入酸，控制温度为15～402CN114075258A权利要求书2/2页℃，滴加次氯酸钠水溶液，滴加完继续搅拌反应，高效液相色谱显示反应完成后，加入焦亚硫酸钠水溶液，浓缩，水析，过滤，得到湿品，将湿品再用有机溶剂A精制一次，得到醋酸氢化可的松精品；2)水解反应：将步骤1)所得醋酸氢化可的松精品溶于有机溶剂A，降温至-10～10℃，加入IRA-400树脂搅拌反应，反应完成后，过滤，滤液浓缩掉有机溶剂，降温结晶，过滤，烘干，得到氢化可的松成品。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A为二氯甲烷与甲醇、乙醇或异丙醇中至少一种醇类的混合溶剂；所述二氯甲烷与所述醇类的体积比为1∶0.5～3。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述二氯甲烷与所述醇类的体积比为1∶0.5～3。5.如权利要求2或3或4所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中：所述有机溶剂A的体积用量为所述醋酸氢化可的松粗品的10～30倍。6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中：所述酸为冰醋酸，所述冰醋酸的体积用量为醋酸氢化可的松粗品的0.03～0.1倍。7.如权利要求2或6所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中：所述次氯酸钠水溶液的质量浓度为5～13％，其体积用量为醋酸氢化可的松粗品的0.1～0.5倍。8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中：所述焦亚硫酸钠水溶液的质量浓度为5～20％，其体积用量为醋酸氢化可的松粗品的1～5倍。9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中：所述有机溶剂A的体积用量为所述醋酸氢化可的松精品的10～30倍。10.如权利要求2或9所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中：所述IRA-400树脂的重量用量为醋酸氢化可的松精品的0.1～1倍。3CN114075258A说明书1/8页一种氢化可的松的制备方法技术领域[0001]本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种氢化可的松的制备方法。背景技术[0002]氢化可的松及其衍生物是一种肾上腺皮质激素类药物，具有高活性且具有影响糖代谢、抗炎、抗过敏及抗休克等作用，这类产品广泛应用于肾上腺皮质功能不足、类风湿病、红斑狼疮、支气管哮喘、皮炎等过敏性疾病的治疗，具有广阔的市场前景。[0003]中国专利ZL200710061260.X公开了一种氢化可的松的化学合成路线，以17-羟基-4，9-二烯-孕甾-3，20-二酮为起始原料，经溴化、脱溴、上碘、置换、水解，最终制得氢化可的松，路线如下：中国专利ZL201110201729.1公开了一种氢化可的松的制备方法，该方法以黑根霉法的中间体17α-羟基-4-孕甾烯-3，11，20-三酮(II)为原料，经缩酮、还原、水解、上碘、置换、水解，最终制得氢化可的松，其反应路线如下：4CN114075258A说明书2/8页上述两种化学合成路线的合成步骤较长，反应过程中都需要使用毒性较大且环境不友好的碘，上碘置换过程中会有较多杂质生成，难以除去，不适合工业化生产。[0004]现有技术中也有以醋酸阿奈可他为起始原料，经溴羟、脱溴、水解，制得氢化可的松的相关报道，但该工艺中会有一种较大的杂质产生，在最终产物中难以精制除去，杂质产生过程如下所示：5CN114075258A说明书3/8页该杂质和氢化可的松结构类似，通过现有一般精制方法