一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109970834A(43)申请公布日2019.07.05(21)申请号201910145808.1(22)申请日2019.02.27(71)申请人郑州明泽医药科技有限公司地址450000河南省郑州市高新区西四环路369号企业公园2幢1单元5层12号(72)发明人徐元程苗苗徐贡杰(74)专利代理机构郑州大通专利商标代理有限公司41111代理人许艳敏(51)Int.Cl.C07J5/00(2006.01)C07C51/43(2006.01)C07C55/10(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法(57)摘要本发明公开了一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法。该方法以琥珀酸酐和氢化可的松为原料制备得到氢化可的松琥珀酸单酯；然后以氢化可的松琥珀酸单酯等为原料在低温下进行反应，反应完成后采用-20℃左右的丙酮对反应液进行处理，得到氢化可的松琥珀酸钠。该方法采用的工艺条件是低温下生成钠盐，再将反应液加入大量丙酮中，再过滤，滤饼用丙酮带水，最后真空干燥丙酮，避免了高温蒸水的过程，使产品稳定，收率高，产品状态好，在反应时，纯度就能达到97％以上，纯化后，产品完全符合中国药典标准。丙酮能回收利用，也节省了生产成本。所以此方案适合工业化大生产，产品质量也好。CN109970834ACN109970834A权利要求书1/1页1.一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)以琥珀酸酐和氢化可的松为原料，溶解在溶剂中，在催化剂存在下，45～60℃条件下反应4～8小时，得到反应液；(2)在步骤(1)得到的反应液中加入溶剂搅拌均匀得到混合液，降温至10℃以下，然后加入纯化水，搅拌析晶，过滤，干燥至恒重，得到氢化可的松琥珀酸单酯；(3)在15～25℃条件下，将步骤(2)所得氢化可的松琥珀酸单酯加入到碳酸氢钠溶液中搅拌溶解，并加入丙酮，15～25℃条件下反应1.8～2.6小时；反应完成后，将反应液置于-15～-30℃的丙酮中析晶，过滤，干燥，即得到氢化可的松琥珀酸钠。2.根据权利要求1所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为四氢呋喃和/或N,N-二甲基甲酰胺；所述的催化剂为4-二甲基氨基吡啶。3.根据权利要求1或2所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述氢化可的松与琥珀酸酐的摩尔比为1：1.5～2.5；所述琥珀酸酐与催化剂的质量比为1：0.001～0.1。4.根据权利要求1或2所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述琥珀酸酐与溶剂的质量体积比为1g：(1～10)ml。5.根据权利要求1所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂为丙酮。6.根据权利要求1或5所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述向反应液中加入溶剂的量与步骤(1)所用琥珀酸酐的体积质量比为(1.5～7.0)ml：1g；所述的纯化水的加入量与步骤(1)所用琥珀酸酐的体积质量比为(30～100)ml：1g；所述纯化水的温度在5℃以下。7.根据权利要求1所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述加入纯化水后搅拌析晶时的温度为0～5℃、搅拌析晶时间为2小时，所述的干燥为在60～80℃条件下烘干至恒重。8.根据权利要求1所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述碳酸氢钠溶液的质量分数为5.0％～15.0％；所述氢化可的松琥珀酸钠单酯与碳酸氢钠溶液的质量体积比为1g：(2～3)ml；所述碳酸氢钠溶液溶解氢化可的松琥珀酸钠单酯后加入的丙酮与碳酸氢钠溶液的体积比为1：1。9.根据权利要求1所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应液置于-20℃以下的丙酮中析晶时，所用丙酮与反应液的体积比为4～10：1。10.根据权利要求1所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的干燥为真空干燥，40℃条件下干燥10小时。2CN109970834A说明书1/5页一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法。背景技术[0002]氢化可的松琥珀酸钠是用于抢救危重病人，如中毒性感染、过敏性休克、严重的肾上腺皮质功能减退、结缔组织病、严重的支气管哮喘等过敏性疾病，并可用于预防和治疗移植急性排斥反应的一种肾上腺皮质激素类药物。该药物在使用过程中不会给患者带来传统氢化可的松类醇性制剂导致的颜面潮红、兴奋烦躁、心率增快等副作用，且氢化可的松琥珀酸钠为水溶性速溶型制剂，吸收快、作用迅速，很适合临床应用。因此，氢化可的松琥珀酸