一种新的羟哌吡酮游离碱晶型及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114105952A(43)申请公布日2022.03.01(21)申请号202010890583.5(22)申请日2020.08.29(71)申请人浙江华海药业股份有限公司地址317024浙江省台州市临海市汛桥开发区申请人浙江华海致诚药业有限公司(72)发明人张斌汪有贵温艳华张亮颜峰峰朱伟(51)Int.Cl.C07D401/06(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图2页(54)发明名称一种新的羟哌吡酮游离碱晶型及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种羟哌吡酮游离碱晶型II，以及在酮类溶剂中制备晶型II的方法。本发明提供的羟哌吡酮游离碱晶型II形态稳定，颗粒度大，容易过滤，且获得的产品纯度高，收率好，非常适合工业化大生产。CN114105952ACN114105952A权利要求书1/1页1.一种羟哌吡酮游离碱晶型II，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图具有在5.8，11.6，14.8，18.0，18.1，23.4±0.2度2θ的峰。2.如权利要求1所述的晶型II，其特征在于，所述X射线粉末衍射图谱进一步具有在9.4，12.9，18.7，20.0，21.1，24.4，29.3，32.8±0.2度2θ的峰。3.如权利要求1所述的晶型II，所述X射线粉末衍射图中2θ和相对强度如下表所示：2θ相对强度(％)5.8°90.99.4°13.111.6°28.412.9°14.414.8°83.218.0°86.918.1°10018.7°18.120.0°22.521.1°10.023.4°44.824.4°16.529.3°7.532.8°10.1。4.如权利要求1所述的晶型II，其特征在于，X射线粉末衍射图谱如图1所示。5.如权利要求1所述的晶型II，其特征在于，差示扫描量热分析图谱如图2所示，显示所述晶型在145～150℃的范围内有最大吸收峰。6.如权利要求1所述的晶型II，其特征在于，所述晶型的TGA图谱如图3所示。7.如权利要求1所述的晶型II，其粒度分布：D(90)：300～400μm，D(50)：70～180μm，D(10)：15～50μm。8.一种制备权利要求1所述羟哌吡酮游离碱晶型II的方法，该方法包括下列步骤：(a)将羟哌吡酮游离碱与酮类溶剂混合，加热使其溶清；(b)将步骤(a)所得的溶液缓慢降温，析晶；(c)过滤，干燥，得到羟哌吡酮游离碱晶型II。9.如权利要求8所述的制备方法，步骤(a)优选的酮类溶剂为丙酮或2-丁酮，更优选为丙酮。10.如权利要求8所述的制备方法，优选的羟哌吡酮游离碱与丙酮的重量体积比为1:10～100g/mL，更优选的是1:15～30g/mL。11.如权利要求8所述的制备方法，优选的析晶温度-10℃～40℃，更优选的析晶温度-5℃～30℃。2CN114105952A说明书1/5页一种新的羟哌吡酮游离碱晶型及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及化学制药领域。更具体的说，本发明涉及羟哌吡酮游离碱晶型及制备方法。技术背景[0002]羟哌吡酮游离碱，化学名为1-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-甲基]-吡啶-2(1H)-酮，结构式如下所示：[0003][0004]CN102241667B公开了盐酸羟哌吡酮化合物及其制备方法，该化合物可用于预防或治疗5-HT系统功能紊乱相关的中枢神经系统疾病，包括抑郁症、躁狂症、认知缺陷、精神分裂症、疼痛等。[0005]CN106892897A公开了羟哌吡酮游离碱新晶型I，该晶型X射线粉末衍射图谱中的2θ角在5.3°，6.8°，7.9°，10.6°，13.6°，15.4°，16.3°，20.4°，23.9°处有特征峰，其差示扫描量热法分析图谱显示所述晶型I在146～150℃处有熔融吸热峰，对该专利的方法进行重现时，发现采用上述专利方法制备得到的产品颗粒度较小，过滤时间长，且收率偏低，纯度偏低。发明内容[0006]本发明的目的是提供一种适合工业生产的羟哌吡酮游离碱晶型及其制备方法。[0007]本发明的第一个方面提供了一种羟哌吡酮游离碱新晶型，命名为晶型II，使用Cu-Kα辐射测量得到的X-射线粉末衍射图具有在5.8，11.6，14.8，18.0，18.1，23.4±0.2度2θ的峰。[0008]进一步，本发明所述晶型II使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱具有在9.4，12.9，18.7，20.0，21.1，24.4，29.3，32.8±0.2度2θ的峰。[0009]本发明中所述的Cu-Kα辐射，其中λ＝0.154nm。[0010]本发明所述的羟哌吡酮游离碱晶型II的X射线粉末衍射图中2θ和相对强度数据如表1所示：[0011]表1[0012]