一种吡非尼酮的晶型及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105315198A(43)申请公布日2016.02.10(21)申请号201510727332.4(22)申请日2015.11.02(71)申请人重庆康乐制药有限公司地址401221重庆市长寿区化工园区化中大道4号(72)发明人唐明沈文晖陈林马小平郑雪杨继斌蔡中文王亚川(51)Int.Cl.C07D213/64(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图1页(54)发明名称一种吡非尼酮的晶型及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种吡非尼酮的晶型，其特征在于X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为9.0±0.2º、14.5±0.2º、15.1±0.2º、18.6±0.2º、18.9±0.2º、21.2±0.2º、22.9±0.2º、23.1±0.2º、24.5±0.2º、26.9±0.2º、27.4±0.2º的位置具有特征衍射峰；并公开了吡非尼酮的晶型制备方法。CN105315198ACN105315198A权利要求书1/1页1.一种吡非尼酮的晶型，其X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为9.0±0.2º、14.5±0.2º、15.1±0.2º、18.6±0.2º、18.9±0.2º、21.2±0.2º、22.9±0.2º、23.1±0.2º、24.5±0.2º、26.9±0.2º、27.4±0.2º的位置具有特征衍射峰。2.一种吡非尼酮晶型的制备方法，该方法包括如下过程：a）将吡非尼酮溶解于酯类溶剂中；b）搅拌下冷却析晶；c）过滤，分离出固体；将分离的固体进行干燥。3.根据权利要求2所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯。4.根据权利要求3所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。5.根据权利要求2所述的方法，溶解于酯类溶剂中的温度范围为50℃~60℃。6.根据权利要求2所述的方法，冷却析晶的温度范围为-5℃~20℃。7.根据权利要求2所述的方法，冷却析晶的时间范围为1~3小时。2CN105315198A说明书1/3页一种吡非尼酮的晶型及其制备方法技术领域[0001]本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种吡非尼酮的晶型及其制备方法。背景技术[0002]吡非尼酮，英文名Pirfenidone，化学名：5-甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮，CAS：53179-13-8，其结构式如下所示:。[0003]吡非尼酮吡非尼酮在1974年由Marnac有限公司(TX，USA)的SolomonBMargolin发现，美国InterMune生物制药公司研发、罗氏制药生产的纤维化抑制剂，于2014年10月15日获FDA批准在美国上市，商品名为Esbriet。2008年吡非尼酮在日本获准用于IPF(特发性肺纤维化)治疗，2008年2月欧盟药品管理局建议欧盟各国允许吡非尼酮上市。吡非尼酮的作用机制是调节转化生长因子β和肿瘤坏死因子α的活性，在肺纤维化动物模型中，它能抑制纤维细胞增殖和胶原合成，减少细胞和组织的纤维化标记物。[0004]US3974281描述了5-甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮的合成方法，具体过程如下：以5-甲基-2(1H)-吡啶酮、碘苯为原料，无水碳酸钾、锌铜合金粉末为催化剂，回流反应完全后，过滤，滤液浓缩至干，然后加入石油醚结晶得到白色固体吡非尼酮。[0005]CN102558040亦描述了5-甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮的合成方法，具体过程如下：用2-氨基-5-甲基吡啶为起始原料，采用逆法重氮化水解法，经过萃取、重结晶得到5-甲基-2(1H)-吡啶酮，然后在无水碳酸钾和活性铜存在下与碘苯进行亲核取代反应，生成目标化合物吡非尼酮，最后用乙酸乙酯和无水乙醇依次进行一次重结晶纯化，得到吡非尼酮纯品。[0006]CN102482255A通过使用溴苯替代碘苯作为反应原料，使用甲苯和庚烷结晶得到吡非尼酮粗品，最后酸碱精制得到吡非尼酮成品。[0007]以上专利均没有对得到的产品的晶型进行更详尽的研究，同时也没有关于吡非尼酮晶型的文献报告。对于同一药物分子的不同晶型，在晶型结构、稳定性、可生产性和生物利用度等性质方面会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。因此，对吡非尼酮晶型的评估和研究具有重要意义。发明内容[0008]本发明的目的在于提供了一种吡非尼酮的晶型，该吡非尼酮晶型在本文中被定义为“吡非尼酮晶型Ⅰ”。该晶型Ⅰ稳定，适用于各种制剂剂型。3CN105315198A说明书2/3页[0009]本发明提供的吡非尼酮晶型Ⅰ，其X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为9.0±0.2º、14.5±0.2º、15.1±0.2º、18.6±0.2º、18.9±0.2º、21.2±0.2º、22.9±0.2º、23.1±0.2º、24.5±0.2º、26.9±0.2º、27.4±0.2