一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111747926A(43)申请公布日2020.10.09(21)申请号202010579558.5(22)申请日2020.06.23(71)申请人浙江华海药业股份有限公司地址317024浙江省台州市临海市汛桥开发区申请人浙江华海致诚药业有限公司(72)发明人汪有贵蔡长清郭攀朱元勋颜峰峰(51)Int.Cl.C07D401/06(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法(57)摘要本发明提供了一种提高改进的羟哌吡酮游离碱转化率的制备方法，包括将2‑羟基吡啶和式I所示的环氧物在相转移催化剂和无机碱作用下，在有机溶剂中进行反应得到式II所示的羟哌吡酮游离碱。本发明提供的制备，大大提升了反应效率，降低反应时间，提高了反应收率，非常适合工业化生产。CN111747926ACN111747926A权利要求书1/1页1.一种羟哌吡酮游离碱的制备方法，其特征在于，将式I所示的环氧物和2-羟基吡啶在相转移催化剂和无机碱作用下，在有机溶剂中进行反应得到式II所示的羟哌吡酮游离碱，反应式如下所示：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的相转移催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲苯或二甲苯，优选为甲苯。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的无机碱选自无机碱水溶液或无机碱固体，优选无机碱水溶液。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或碳酸铯，优选为碳酸钾。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的环氧物、2-羟基吡啶与无机碱的摩尔比为1：0.7～1.3：0.05～0.5，优选1：1.0～1.1：0.10～0.15。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的环氧物与相转移催化剂的摩尔比为1：0.02～0.4，优选1：0.05～0.1。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的环氧物质量与有机溶剂的体积比为1：3～12g/mL，优选1：5～7g/mL。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为50℃～90℃，反应时间为6～24h。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，反应温度为55℃～65℃，反应时间为8～10h。2CN111747926A说明书1/3页一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法技术领域[0001]本发明具体涉及医药领域，涉及一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法。技术背景[0002]盐酸羟哌吡酮，英文名称(HydioneHydrochloride)，化学名称为1-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-甲基]-吡啶-2(1H)-酮盐酸盐。盐酸羟哌吡酮结构式如下所示：[0003][0004]该化合物是中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所自主研发的双靶点抗抑郁药物，可用于预防或治疗5-HT系统功能紊乱相关的中枢神经系统疾病，包括抑郁症、躁狂症、认知缺陷、精神分裂症、疼痛等。[0005]专利CN102241667A公开了羟哌吡酮化合物及其制备方法：[0006]方法一：以乙二醇单甲醚和水做为反应溶剂，以2-氨基吡啶、式I所示所示的环氧物为原料，反应3天，加入乙醇、反式丁烯二酸溶解后降温，再加入乙醚，有机相蒸干溶剂后，再加入氢氧化钠、乙酸钠碱化，二氯甲烷提取，柱层析得到式II所示羟哌吡酮游离碱。[0007][0008]该工艺采用的乙二醇单甲醚做为反应溶剂，车间生产反应时间长，柱层析工序复杂，不易控制，且收率过低，不适宜车间大规模生产。[0009]方法二：以DMF做为反应溶剂，以2-羟基吡啶、环氧物为原料，在碱作用下进行加成反应1天，碳酸钾水溶液洗涤，蒸干溶剂后，再加入石油醚-乙酸乙酯结晶，过滤得到羟哌吡酮游离碱。[0010][0011]该工艺反应时间较长，且工艺收率偏低，鉴于上述工艺中存在的缺陷，对上述合成工艺过程进行改进。3CN111747926A说明书2/3页发明内容[0012]本发明的目的是提供一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法。[0013]具体而言，本发明提供了一种提高羟哌吡酮游离碱转化率的制备方法，包括将2-羟基吡啶、式I所示的环氧物在相转移催化剂和无机碱作用下，在有机溶剂中进行反应得到式II所示的羟哌吡酮游离碱，反应式如下所示：[0014][0015]在上述羟哌吡酮游离碱的制备方法中，所述相转移催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵中的