一种苯并异喹啉的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114195778A(43)申请公布日2022.03.18(21)申请号202111573257.2(22)申请日2021.12.21(71)申请人重庆华邦制药有限公司地址401121重庆市渝北区人和星光大道69号(72)发明人占肖李红强刘科(74)专利代理机构北京元本知识产权代理事务所(普通合伙)11308代理人黎昌莉(51)Int.Cl.C07D453/02(2006.01)C07C209/00(2006.01)C07C211/30(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种苯并异喹啉的制备方法(57)摘要本发明公开了一种苯并异喹啉化合物及其制备方法，将式α‑四氢萘酮中溶于化合物A中，得到式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物与化合物B反应得到式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物与化合物C反应得到式Ⅰ化合物。本发明选用的有机溶剂根据ICH指南，均为二类或三类有机溶剂，避免了一类有机溶剂的使用，降低了对人体的有害程度，也更加环保。操作简便，无超高温或超低温等复杂操作，制备方法更加安全可靠。步骤简短，仅需三步即可获得目标产物，收率较高。CN114195778ACN114195778A权利要求书1/2页1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤为：将式Ⅱ化合物与化合物C进行环合反应得到式Ⅰ化合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物C为三光气。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应在溶剂5中反应，反应温度为0～40℃；所述溶剂5为甲苯、乙苯和二甲苯中任意一种。4.一种式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤为：1)将式Ⅲ化合物与化合物B在碱作用下进行取代反应2；2)在催化剂B作用下经还原反应2得到式Ⅱ化合物。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物B为奎宁酮盐。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应2在溶剂3中与碱反应，反应温度为40～80℃。7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂3为甲苯、乙苯和二甲苯中任意一种；所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺和吡啶中任意一种。8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应2在溶剂4中反应，反应温度为10～40℃；所述溶剂4为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中任意一种。9.一种式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤为：1)以式Ⅳ化合物与化合物A进行取代反应1；2)在催化剂A作用下进行还原反应1；3)经酸消除反应得到式Ⅲ化合物。2CN114195778A权利要求书2/2页10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅳ化合物为α‑四氢萘酮；所述化合物A为氰基硅烷。11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应1采用路易斯酸催化，反应温度为20～60℃；所述路易斯酸为三氯化铝、溴化铁、溴化铝、氯化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、四氯化锡和四氯化钛中任意一种。12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应1在溶剂1中进行，反应温度为10～30℃；所述溶剂1为四氢呋喃、1,4‑二氧六环和环氧己烷中任意一种。13.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述消除反应在溶剂2中进行，反应温度为40～80℃；所述溶剂2为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中任意一种。14.由权利要求1、4和9所述的式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物制备的式Ⅰ化合物，即苯并异喹啉化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤为：1)将式Ⅳ化合物溶于化合物A中反应，得到式Ⅲ化合物；2)式Ⅲ化合物与化合物B反应得到式Ⅱ化合物；3)式Ⅱ化合物与化合物C反应得到式Ⅰ化合物。3CN114195778A说明书1/6页一种苯并异喹啉的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种苯并异喹啉的制备方法，具体涉及的是盐酸帕洛诺司琼杂质的制备方法。背景技术[0002]盐酸帕洛诺司琼对5‑HT3受体有高选择性拮抗作用，可阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5‑HT3受体的兴奋，并且直接影响中枢神经系统的内5‑HT3受体传递的迷走神经传入后区的作用，阻断肠道中迷走神经末梢，阻止信号传递到5‑HT3受体触发区，减少呕吐和恶心的发生率。[0003]盐酸帕洛诺司琼的结构式如下所示：[0004][0005]文献1(JournalofMedicinalChemistry,1993,vol.36,i18,2645‑2657)描述了一种由5,6,7,8‑四氢‑1‑萘甲酸合成N‑[(S)‑1‑氮杂双环[2.2.2]辛‑3‑基]‑5,6,7,8‑四氢萘‑1‑甲酰胺，再得到2‑[(S)‑1‑氮杂双环[2.2.2]辛