一种苯基四氢异喹啉的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111574448A(43)申请公布日2020.08.25(21)申请号201910122954.2(22)申请日2019.02.18(71)申请人广东东阳光药业有限公司地址523808广东省东莞市松山湖北部工业园工业北路1号(72)发明人林碧悦王仲清胡吉安寇景平梁桂挺罗忠华黄芳芳(51)Int.Cl.C07D217/02(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种苯基四氢异喹啉的制备方法(57)摘要本发明提供了一种苯基四氢异喹啉的制备方法，属于医药化工领域；本发明所述方法以异色瞒为起始物料，经过格氏试剂开环、氯代、取代反应、肼解后得到苯基四氢异喹啉化合物。该方法生产得到的产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，工艺稳定的特点。CN111574448ACN111574448A权利要求书1/1页1.一种制备苯基四氢异喹啉的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将异色瞒(式I所示化合物)与溶剂在一定的温度下混合，氮气保护下加入苯基溴化镁的四氢呋喃溶液，搅拌反应完毕，加水，硅藻土过滤，分液，蒸干溶剂，得到式Ⅱ所示化合物；(2)式Ⅱ所示化合物与有机溶剂混合后，加入氯化试剂，控制一定温度搅拌，反应完毕，加水分液，蒸干溶剂，得到式Ⅲ所示化合物；(3)式Ⅲ所示化合物、有机溶剂、胺源化合物、催化剂与碱混合，再升温至一定温度搅拌，反应完毕，加入水和萃取溶剂，分液，蒸干溶剂，得到式Ⅳ所示化合物；(4)式Ⅳ所示化合物、溶剂与水合肼混合，再升温至一定温度搅拌，反应完毕，浓缩至干，加入水和萃取溶剂，分液，蒸干溶剂，得到式Ⅴ所示化合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中有机溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中催化剂为碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵或四丁基溴化铵。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中胺源化合物为酞酰亚胺钾或邻苯二甲酰亚胺。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中一定的温度为50℃～120℃。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中催化剂与式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1.0-1.5。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(4)中溶剂为C1-C8的醇。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(4)中萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸叔丁酯或甲苯。10.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(4)中水合肼与式Ⅳ所示化合物的比为0.3ml/g-1.0ml/g。2CN111574448A说明书1/4页一种苯基四氢异喹啉的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及一种苯基四氢异喹啉的制备方法。背景技术[0002]1-苯基-四氢异喹啉是合成琥珀酸索利那新的重要中间体，琥珀酸索利那新用于治疗急性尿失禁、尿急和尿频等症状的膀胱过动症。索利那新由山之内制药(Yamanouchi，现属安斯泰来Astellas)研发，首先于2004年6月8日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，之后于2004年11月19日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，再于2006年4月20日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市。[0003]目前化合物1-苯基-四氢异喹啉的合成方法如下式所示：[0004][0005]以苯乙胺(化合物1)为起始物料，与苯甲酰氯(化合物2)或者苯甲酸(化合物3)反应得到化合物4，化合物4通过Bischler-Napieralski反应或者Pictet-splengler反应得到化合物5，化合物5通过硼氢化钠或者硼氢化钾还原得到1-苯基-四氢异喹啉(化合物6)。[0006]其中第二步Bischler-Napieralski反应用到大量的五氧化二磷、三氯氧磷，反应结束后会产生大量的含磷废水；Pictet-splengler反应需要大量的酸酐，反应结束后产生大量含酸废水；这种方法存在不利于工业化生产的步骤。发明内容[0007]本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种苯基四氢异喹啉的制备方法，该方法产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。[0008]根据本发明的一个方面，本发明提出了一种制备苯基四氢异喹啉(如式Ⅴ所示)的方法，包括以下步骤：3CN111574448A说明书2/4页[0009][0010](1)