一种磷酸西格列汀关键中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114195664A(43)申请公布日2022.03.18(21)申请号202111669204.0(22)申请日2021.12.30(71)申请人辰欣药业股份有限公司地址272000山东省济宁市济宁高新区同济科技工业园(72)发明人许应玉李中井鞠金军(74)专利代理机构北京太兆天元知识产权代理有限责任公司11108代理人杨翼林(51)Int.Cl.C07C227/20(2006.01)C07C229/34(2006.01)C07C209/86(2006.01)C07C211/52(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种磷酸西格列汀关键中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种磷酸西格列汀关键中间体的制备方法。该制备方法采用3‑氧代‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑丁酸乙酯和2,4‑二氯苯胺为起始原料，通过三步反应得到磷酸西格列汀关键中间体(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑丁酸，最后所得产品纯度＞99.0％，手性纯度＞99.5％，总摩尔收率＞80％。本发明所采用的试剂均为常规试剂，且安全易得，价格便宜。本路线原子经济性高，三废少，且操作简单，生产周期短，成本低，非常适合大规模工业化生产。CN114195664ACN114195664A权利要求书1/1页1.一种磷酸西格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤为：(1)向反应瓶中加入3‑氧代‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑丁酸乙酯、2,4‑二氯苯胺、阳离子交换树脂和有机溶剂，开启搅拌，升温回流反应，反应结束后经过滤、浓缩得到中间体1；(2)将中间体1、异丙胺盐酸盐加入到缓冲溶液中，使用异丙胺水溶液调节pH为8‑9，然后加入固定化转氨酶进行反应；反应结束后，加入有机溶剂，过滤除去固体，经萃取、干燥、过滤、浓缩得到中间体2；(3)将中间体2加入到水中，然后加入碱，升温回流反应，使酰胺键发生水解，反应结束后，使用有机溶剂萃取洗涤反应液，回收2,4‑二氯苯胺并除杂，再调酸、析晶、过滤、水洗、干燥得到(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑丁酸，所得产物纯度＞99.0％，手性纯度＞99.5％；(4)将步骤(3)洗涤所得有机相合并，加入水，酸化，收集水相，有机溶剂洗涤，水相使用无机碱调节pH至8‑9，再经过滤、干燥得回收的2,4‑二氯苯胺，可继续用于步骤(1)的反应。2.根据权利要求1所述的磷酸西格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的阳离子交换树脂为001X7Na型强阳离子交换树脂，有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、1,4‑二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、丙酮中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的磷酸西格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的缓冲溶液为磷酸氢二钾或者磷酸氢二钠溶液。4.根据权利要求1所述的磷酸西格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的碱为氢氧化钠或者氢氧化钾，萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯或者二氯甲烷，调酸试剂为盐酸，析晶的pH值为7.0‑7.3。5.根据权利要求1所述的磷酸西格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述酸化的试剂为盐酸。2CN114195664A说明书1/3页一种磷酸西格列汀关键中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种磷酸西格列汀关键中间体的制备方法。背景技术[0002]磷酸西格列汀(sitagliptinphosphate，1)是一种新型抗2型糖尿病药物，由默沙东公司研制开发，于2006年10月经美国FDA批准上市，是第1个用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶Ⅳ(DPP‑4)抑制剂类药物。磷酸西他列汀治疗2型糖尿病效果十分理想。作为一种新型抗糖尿病药物，磷酸西他列汀具有血糖依赖性，降糖作用适中，在增加胰岛素分泌的同时不会发生低血糖，有效减轻饥饿感等优势，且无恶心呕吐、水肿及增加体质量等副作用。[0003]化合物基本信息如下：[0004]化学名：化学名称：7‑[(3R)‑3‑氨基‑1‑氧‑4‑(2，4，5‑三氟苯基)丁基]‑5，6，7，8‑四氢‑3‑(三氟甲基)‑1，2，4‑三唑酮[4，3‑a]吡嗪磷酸盐(1：1)一水合物；[0005]英文名：Sitagliptinphosphatemonohydrate[0006]CAS号：654671‑77‑9[0007]化学结构：[0008][0009]在目前的大多数磷酸西格列汀的制备工艺中，都会涉及到一个关键化合物(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑丁酸，结构如下：[0010][0011]此化合物作为磷酸西格列汀的核心片段，同时也是化合物的手性中心的引入片段，所以它的制备对