一种西格列汀杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114075201A(43)申请公布日2022.02.22(21)申请号202010845130.0(22)申请日2020.08.20(71)申请人北京新康哌森医药科技有限公司地址102600北京市大兴区金星路30号院6号楼9层(72)发明人郑祖爽梁飞宋启义李成云王苏文张伟松(74)专利代理机构北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙)11535代理人汪泉(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图4页(54)发明名称一种西格列汀杂质的制备方法(57)摘要本发明提供了一种西格列汀杂质化合物的制备方法，属于化学制药领域。该方法以消旋和/或手性的西格列汀为底物，先通过还原胺化后再进行Cope消除得到所述西格列汀杂质化合物，起始物料易得、操作简单，能有效控制反应过程双键异构杂质产生，纯化便捷。本发明操作严谨求实、科学可靠，所需物料易于保存，无危害，产品易纯化，且收率和纯度较高能够满足对该杂质的制备需求，而且为西格列汀杂质(XGT062‑05)的合成提供了新思路，对西格列汀杂质的研究具有重要意义。CN114075201ACN114075201A权利要求书1/1页1.一种西格列汀杂质化合物XGT062-05的制备方法，包括如下步骤：1)化合物XGT062-05-001与R1C(O)R2在还原剂存在下，在溶剂I中发生还原胺化反应，制备得到化合物XGT062-05-002；2)在氧化剂的存在下，将步骤1)中制备得到的化合物XGT062-05-002在溶剂II中发生Cope消除，得到所述西格列汀杂质XGT062-05；其中，R1和R2相同或不同，彼此独立地选自氢或C1-6烷基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1C(O)R2可以选自甲醛、多聚甲醛、乙醛、丙酮、甲乙酮中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种，优选氰基硼氢化钠；优选地，步骤1)中所述溶剂I选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯中的至少一种，优选为甲醇。4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述化合物XGT062-05-001与R1C(O)R2的摩尔比为1:(1-10)，例如1:(2-8)。5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述化合物XGT062-05-001与还原剂的摩尔比为1:(1-10)，例如1:(2-8)。6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述化合物XGT062-05-001与溶剂I的质量体积比可以为1:(2-30)g/mL，例如为1:(5-20)g/mL。7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、双氧水、高锰酸钾、过氧化氢叔丁醇中的至少一种，优选间氯过氧苯甲酸；优选地，步骤2)中所述溶剂II选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种。8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述化合物XGT062-05-002与氧化剂的摩尔比为1:(0.8-3)，例如为1:(1-2)；优选地，步骤2)中所述化合物XGT062-05-002与溶剂II的质量体积比可以为1:(2-30)g/mL，例如为1:(5-20)g/mL。9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)反应温度可以为-80℃-10℃，例如为-70--65℃、-50--45℃、-30-5℃；优选地，步骤2)反应时间可以为0.1-12h，例如0.5-6h。10.权利要求1-9任一项所述制备方法在药物工艺研究中的应用，其可用于西格列汀杂质研究。2CN114075201A说明书1/5页一种西格列汀杂质的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种西格列汀杂质的制备方法。背景技术[0002]西格列汀是由美国默克公司研制的一种新型口服给药的二肽基肽酶-4(Dipeptidylpeptidase-4，DPP-4)抑制剂药物，作为治疗2型糖尿病使用二甲双胍治疗之后二线降糖药物，与其他有效抗高血糖药物(如磺脲类、GLP-1受体激动剂、噻唑烷二酮、胰岛素等)具有相同地位，是高选择性DPP-4抑制剂，是全球范围内第1个上市的DPP-4抑制剂，于2009年获得中国国家食品和药物监督管理局批准上市销售，商品名：捷诺维。西格列汀单独用药可改善血糖，与二甲双胍、胰岛素、磺酰脲类、噻唑烷二酮类联合用药可增强疗效，并且不增加低血糖的风险，也不增加患者体质量。[0003]西格列汀化学名称(3R)-3-氨基-1-[