一种合成3-氟-2-氨基异烟腈的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114230514A(43)申请公布日2022.03.25(21)申请号202111421748.5(22)申请日2021.11.26(71)申请人渭南瑞联制药有限责任公司地址714000陕西省渭南市高新技术产业开发区崇业路南段(72)发明人包雪峰王磊曹恒明姬灿吴峰何汉江王小伟(74)专利代理机构西安鼎迈知识产权代理事务所(普通合伙)61263代理人刘喜保(51)Int.Cl.C07D213/84(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图4页(54)发明名称一种合成3-氟-2-氨基异烟腈的方法(57)摘要本发明公开了一种合成3‑氟‑2‑氨基异烟腈的方法，所述方法以2‑氯‑3‑氟吡啶(化合物I)为起始原料，经锂化反应、缩醛反应、C‑N偶联反应、水解反应、肟化反应、肟酯化反应、催化脱羧酸反应等步骤得到目标产物3‑氟‑2‑氨基异烟腈(化合物IX)。本发明优化了3‑氟‑2‑氨基异烟腈的合成工艺，显著提高了收率和纯度，为3‑氟‑2‑氨基异烟腈作为基础医药原材料的工业化生产创造了条件。CN114230514ACN114230514A权利要求书1/2页1.一种合成3‑氟‑2‑氨基异烟腈的方法，其特征在于，所述方法的路线如下：2.根据权利要求1所述方法，其包括：步骤1)，将所述化合物I溶于有机溶剂中，分别依次滴加烷基锂试剂和酰基化试剂，反应完全后，淬灭，得到化合物II；步骤2)，向甲苯‑催化剂体系中滴加所述化合物II和羰基保护试剂，反应液用减液洗涤，得到化合物III‑甲苯的混合溶液；步骤3)，向所述化合物III‑甲苯的混合溶液中加入Pd催化剂、Pd催化剂配体和碱，得到化合物IV；步骤4)，将化合物IV加入酸溶液中水解，得到化合物V；步骤5)，将所述化合物V溶于有机溶剂中，加入盐酸羟胺和无机碱，反应得到化合物VI；步骤6)，化合物VI酯化反应得到化合物VII；步骤7)，将所述化合物VII溶于有机溶剂中，加入三氯化铁、BHT，反应得到化合物VIII；步骤8)，化合物VIII酸解后，加入无机碱，得到目标化合物IX。3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，在步骤1)中，化合物I经锂化反应、酰基化反应合成化合物II；所述锂化反应选用烷基锂试剂甲基锂、乙基锂、丙基锂、异丙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、戊基锂、己基锂、环己基锂、叔辛基锂、正二十烷基锂、丁基环己基锂中的一种或多种，所述化合物I和烷基锂试剂的摩尔比为1:(1.1～1.3)；所述酰基化反应选用酰基化试剂DMF、甲酸甲酯、甲酸乙酯中的一种或多种，所述化合物I和酰基化试剂的摩尔比为1:(1.2～1.4)。4.根据权利要求2所述方法，其特征在于，在步骤2)中，所述化合物II和在羰基保护试剂在甲苯‑催化剂体系中合成化合物III；所述羰基保护试剂选用甲醇、乙醇、乙二醇、1.3‑丙二醇、硫代甲醇、硫代乙醇、乙二硫醇、1.3‑硫代丙二醇、原甲酸三乙酯中的一种或多种，所述化合物II和羰基保护试剂的摩尔比为1:(1.0～1.2)；所述甲苯‑催化剂体系中的催化剂选用对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、浓硫酸、三氟化硼‑乙醚、氯化锌、三氟乙酸锌中的一种或多种，所述化合物II和催化剂的摩尔比为1:(0.05～2CN114230514A权利要求书2/2页0.1)。5.根据权利要求2所述方法，其特征在于，在步骤3)中，所述Pd催化剂选用醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种，所述化合物III和Pd催化剂的摩尔比为1:(0.005～0.05)；所述Pd催化剂配体选用BINAP、XPhos、SPhos中的一种或多种，所述化合物III和Pd催化剂配体的摩尔比为1:(0.015～0.15)；所述碱选用叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种，所述化合物III和所述碱的摩尔比为1:(1.5～2.5)。6.根据权利要求2所述方法，其特征在于，在步骤4)中，所述化合物IV与酸水解反应所用酸的摩尔比为1:(1.5～2.5)，控制温度55℃～60℃。7.根据权利要求2所述方法，其特征在于，在步骤5)中，所述化合物V与盐酸羟胺的摩尔比为1:(1.1～2)。8.根据权利要求2所述方法，其特征在于，在步骤6)中，所述酯化反应选用的试剂为乙酸酐，所述化合物VI与乙酸酐的摩尔比为1:(1.0～1.5)。9.根据权利要求2所述方法，其特征在于，在步骤7)中，所述化合物VII分别与三氯化铁、BHT的摩尔比均为1:(0.02～0.1)。10.根据权利要求2所述方法，其特征在于，在步骤8)中，所述化合物VIII酸解在甲苯中进行，控制温度80℃～85℃，所用酸选自浓盐酸、浓硫酸、三氟乙酸、氢氟酸、甲酸中的一种或多种，所述