手性肼基哌啶衍生物的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114853662A(43)申请公布日2022.08.05(21)申请号202210069453.4(22)申请日2022.01.21(66)本国优先权数据202110160274.72021.02.05CN(71)申请人四川青木制药有限公司地址612100四川省眉山市东坡区经济开发区东区顺江大道南段55号(72)发明人刘凛威韩桂芳张洋李建国李晓迅胡同军王颖(51)Int.Cl.C07D211/56(2006.01)C07D211/74(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称手性肼基哌啶衍生物的制备方法(57)摘要本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及了手性肼基哌啶衍生物的制备方法。针对现有技术中物料价格昂贵，化学拆分的方法得到手性中间体，收率低，同时还需使用到毒性较大的亚硝基类化合物等问题，本申请提出了通过化合物II和偶氮二甲酸酯反应，得到化合物Ⅰ；化合物Ⅰ在有机溶剂中与肼类化合物反应，得到手性肼基哌啶衍生物化合物Ⅳ；化合物Ⅳ能够用以制备依鲁替尼。本申请所述方法合成原料便宜易得，反应条件温和，收率高，光学纯度高，安全环保，适合工业化大规模的生产。CN114853662ACN114853662A权利要求书1/2页1.手性肼基哌啶衍生物化合物Ⅳ的制备方法：具体的制备过程包括：步骤a：化合物II在有机溶剂和手性有机小分子催化剂条件下与偶氮二甲酸酯反应，得到化合物Ⅰ；步骤b：化合物Ⅰ在有机溶剂和碱条件下与肼类化合物反应，得到手性肼基哌啶衍生物Ⅳ；其中，R1为乙基或者异丙基。2.如权利要求1所述的手性肼基哌啶衍生物化合物Ⅳ的制备方法：步骤a中的有机溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷或者乙腈。3.如权利要求1所述的手性肼基哌啶衍生物化合物Ⅳ的制备方法：步骤a中的手性有机小分子催化剂选自奎宁、辛可尼丁、D‑脯氨酸或者二苯基脯氨醇三甲基硅醚。4.如权利要求1所述的手性肼基哌啶衍生物化合物Ⅳ的制备方法：步骤a中化合物II与偶氮二甲酸酯的摩尔比为1:0.9～2.0。5.如权利要求1所述的手性肼基哌啶衍生物化合物Ⅳ的制备方法：步骤b中，有机溶剂独立地选自四氢呋喃、二甘酯、三甘酯、甲醇、乙醇或乙腈；碱独立地选自氢氧化钾、氢氧化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠。6.如权利要求1所述的手性肼基哌啶衍生物化合物Ⅳ的制备方法：步骤b中，碱与化合物I的摩尔比为1～4.0；肼类化合物与化合物Ⅰ的摩尔比为1～8.0:1。7.如权利要求1所述的手性肼基哌啶衍生物化合物Ⅳ的制备方法：步骤b中的肼类化合物独立地选自水合肼、对甲苯磺酰肼或肼基甲酸叔丁酯。8.化合物Ⅰ：其中，R1为乙基或者异丙基。9.化合物Ⅰ的制备方法：2CN114853662A权利要求书2/2页化合物II在有机溶剂和手性有机小分子催化剂条件下与偶氮二甲酸酯反应，得到化合物Ⅰ；其中，R1为乙基或者异丙基。10.化合物Ⅳ的制备方法：化合物Ⅰ在有机溶剂和碱条件下与肼类化合物反应，得到手性肼基哌啶衍生物Ⅳ；其中，R1为乙基或者异丙基。3CN114853662A说明书1/8页手性肼基哌啶衍生物的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及了手性肼基哌啶衍生物的制备方法。背景技术[0002]依鲁替尼具有下列结构，化学名称为1‑[3(R)‑3‑[4‑氨基‑3‑(4‑苯氧苯基)‑1H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑1‑基]哌啶‑1‑基]‑2‑丙烯‑1‑酮：[0003][0004]依鲁替尼是一种口服的小分子BTK抑制剂，属于首创新药。该药能够与靶蛋白BTK活性中心的半胱氨酸残基选择性地共价结合，不可逆地抑制其活性，从而有效地抑制恶性B细胞的增殖、生存，是首个获FDA突破疗法认定并获批的药物。[0005]具有下列式为结构的化合物为合成依鲁替尼的手性肼基哌啶衍生物：[0006][0007]美国专利WO2016115356A1中公开的方法由式Ⅶ手性肼基哌啶衍生物制备得到依鲁替尼，用方程式表示如下：4CN114853662A说明书2/8页[0008][0009]中国专利CN201710596824.3公开了由式Ⅷ手性肼基哌啶化合物制备依鲁替尼的方法，用方程式表示如下：[0010][0011]综上所述，手性肼基哌啶衍生物作为一种合成依鲁替尼的重要中间体，具有较高的合成价值，开发此类化合物的合成方法具有重要意义。[0012]目前，合成此类手性肼基哌啶衍生物的方法主要为：以消旋的氨基哌啶为起始物料，经过化学手性拆分、Boc保护、亚硝化、还原，得到肼基哌啶化合物Ⅷ，如中国专利CN107383017、CN109180683、CN107233344。该方法的缺点是使用物料价格昂贵，且使用化学拆分的方法得到手性中间体，收率低，