β-氟代手性非天然氨基酸的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112500303A(43)申请公布日2021.03.16(21)申请号202011463840.3B01J31/24(2006.01)(22)申请日2020.12.11B01J31/22(2006.01)(71)申请人深圳市图微安创科技开发有限公司地址518000广东省深圳市坪山区坑梓街道秀新社区聚龙山A路深城投创意工厂生命科学园厂房B3401(72)发明人欧阳建梅唐青林(74)专利代理机构北京律诚同业知识产权代理有限公司11006代理人王玉双张燕华(51)Int.Cl.C07C227/04(2006.01)C07C229/36(2006.01)C07D203/20(2006.01)B01J31/18(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图2页(54)发明名称β-氟代手性非天然氨基酸的制备方法(57)摘要本发明公开了一种β‑氟代手性非天然氨基酸的制备方法。该方法以N‑Boc保护的氮杂环丙烷与吡啶氟化氢为原料，加入手性配体，在过渡金属催化剂的作用下反应，使用试剂将反应产物脱除Boc基团，得到β‑氟代手性非天然氨基酸。本发明的反应条件温和，成本更为低廉，产物立体选择性高，具有更好的收率和光学纯度。CN112500303ACN112500303A权利要求书1/1页1.一种β‑氟代手性非天然氨基酸的制备方法，其特征在于：以N‑Boc保护的氮杂环丙烷与吡啶氟化氢为原料，加入手性配体，在过渡金属催化剂的作用下反应，使用试剂将反应产物脱除Boc基团，得到β‑氟代手性非天然氨基酸；所述制备方法的反应式如下所示：其中，R1为氢基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、亚甲基苄酯基、苯基、羧基、氟、氯、溴或乙酰氧基。2.根据权利要求1所述的β‑氟代手性非天然氨基酸的制备方法，其特征在于：所述过渡金属催化剂中的金属为铜、钯和铑中的至少一种；所述过渡金属催化剂为氟化铜、三氟甲磺酸铜、碘化亚铜、醋酸钯、三氟甲磺酸钯、醋酸铑中的至少一种。3.根据权利要求1所述的β‑氟代手性非天然氨基酸的制备方法，其特征在于：所述过渡金属催化剂的添加量为以N‑Boc保护的氮杂环丙烷摩尔量的1‑10mol％。4.根据权利要求1所述的β‑氟代手性非天然氨基酸的制备方法，其特征在于：所述吡啶氟化氢的添加量为以N‑Boc保护的氮杂环丙烷摩尔量的3‑7倍。5.根据权利要求1所述的β‑氟代手性非天然氨基酸的制备方法，其特征在于：所述手性配体为噁唑啉类配体、手性双膦配体、手性二茂铁配体和手性氨基酰胺配体中的至少一种；所述手性配体的结构式如下所示：其中，R2＝R3，为氢基、甲基、异丙基、叔丁基、苯基、萘基或带有取代基团的萘基。6.根据权利要求1所述的β‑氟代手性非天然氨基酸的制备方法，其特征在于：所述手性配体的添加量为过度金属催化剂摩尔量的1‑10mol％。7.根据权利要求1所述的β‑氟代手性非天然氨基酸的制备方法，其特征在于：所述反应的反应温度为20‑30℃，反应时间为5‑12小时。8.根据权利要求1所述的β‑氟代手性非天然氨基酸的制备方法，其特征在于：所述试剂为三氟乙酸。9.根据权利要求1所述的β‑氟代手性非天然氨基酸的制备方法，其特征在于：所述制备方法中还添加溶剂，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯。2CN112500303A说明书1/6页β‑氟代手性非天然氨基酸的制备方法技术领域[0001]本发明属于过渡金属催化的有机化学技术领域，具体地，涉及一种以N‑Boc保护的氮杂环丙烷与吡啶氟化氢为基本原料，加入手性配体，在过渡金属的催化作用下得到β‑氟代手性非天然氨基酸的制备方法。背景技术[0002]从药物学角度来说，引入氟原子，可以增强药物分子的代谢稳定性和生物利用度，因此，如何将氟原子高效引入到潜在的药物小分子中，是药物化学领域重要的研究方向。尽管氟代化合物的合成形式已越来越多样化(J.Am.Chem.Soc.2005,127(7):2050‑2051；Angew.Chem.Int.Ed.2008,47(44):8404‑8406；Org.Lett.2009,11(21):5050‑5053.)，且应用方向也越来越广泛，然而基于氟代化合物在药物领域的重要应用价值，我们仍然需要不断发展更多温和、高效合成氟代化合物的方法，尤其是构建具有立体选择性的氟代化合物，这对于新型药物的研究是至关重要的。[0003]在现有的药物分子中，90％以上的药物都含有氮原子结构，将氟原子引入到胺类化合物中，不仅能够增加药物的代谢稳定性和亲脂性，同时也可以通过降低胺的pKa值，来提高药物分子的生物利用度，增强血脑屏障渗透力(Chem.Med.Chem.2007,2(8):1100‑1115；Chem.Soc.Rev.2008