盐酸羟考酮杂质B的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113493460A(43)申请公布日2021.10.12(21)申请号202010205114.5(22)申请日2020.03.20(71)申请人江苏恩华药业股份有限公司地址221000江苏省徐州市徐州经济开发区杨山路18号(72)发明人陈道鹏张乐杨相平陈亮许向阳(51)Int.Cl.C07D489/08(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称盐酸羟考酮杂质B的制备方法(57)摘要本发明属于化工领域，具体涉及盐酸羟考酮杂质B的制备方法。本发明以14-羟可待因酮为原料，在碱性条件下通过Michael加成反应得到杂质B，本方法简单易操作，得到产品纯度较高、收率高，可以用于盐酸羟考酮质量研究。CN113493460ACN113493460A权利要求书1/1页1.盐酸羟考酮杂质B的制备方法，其特征在于，所述方法为14-羟可待因酮在碱性条件下加成，所述杂质B结构如下：2.根据权利要求1所述的中所述盐酸羟考酮杂质B的制备方法，其特征在于，所述的碱性条件所用的碱选自无机碱或有机碱。3.根据权利要求2所述的中所述盐酸羟考酮杂质B的制备方法，其特征在于，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠或氢化钠中的一种或几种；所述的有机碱选自丁基锂、(六氢)吡啶、喹啉、4-二甲氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、四丁基溴化铵和四丁基溴化铵中的一种或几种。4.根据权利要求2所述的中所述盐酸羟考酮杂质B的制备方法，其特征在于，所述无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种；所述的有机碱优选为4-二甲氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、二乙胺、三乙胺、四丁基氯化铵或四丁基溴化铵中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的中所述盐酸羟考酮杂质B的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇丙三醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、丙酮和丁酮等中的一种或多种。6.根据权利要求5所述的中所述盐酸羟考酮杂质B的制备方法，其特征在于，所述的溶剂优选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。7.根据权利要求1所述的中所述盐酸羟考酮杂质B的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应时间为1小时～12小时。8.根据权利要求7所述的中所述盐酸羟考酮杂质B的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为2小时～8小时。9.根据权利要求1所述的中所述盐酸羟考酮杂质B的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应温度为0℃～150℃。10.根据权利要求1所述的中所述盐酸羟考酮杂质B的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应温度为20～100℃。2CN113493460A说明书1/5页盐酸羟考酮杂质B的制备方法技术领域：[0001]本发明属于化工领域，具体涉及盐酸羟考酮杂质B的制备方法。背景技术：[0002]羟考酮(oxycodone)为阿片受体纯激动剂，是由生物碱蒂巴因(thebaine)提取物合成的阿片类中枢神经止痛药。对脑和脊髓的阿片受体具有亲和力，羟考酮的作用类似吗啡。该药具有生物利用度高，镇痛效果好，不良反应小等特点，在临床上其单、复方制剂广泛用于中到重度疼痛的治疗。[0003]盐酸羟考酮杂质B为盐酸羟考酮工艺杂质，化学名：4,5α-环氧-8β,14-二羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮，USP简称：7,8-二氢-8β-14-二羟基可待因酮。[0004]文献报道的盐酸羟考酮制备工艺主要是以蒂巴因为起始原料经过氧甲酸氧化转化为14-羟可待因酮，经钯催化氢化还原得到羟考酮，羟考酮在含水乙醇中用盐酸成盐得到盐酸羟考酮成品。工艺路线如下：[0005][0006]在将蒂巴因氧化成14-羟基可待因酮过程中，可能生成杂质8-羟基羟考酮，8-羟基羟考酮可具有两种立体构型，即8α-羟基羟考酮和8β-羟基羟考酮(即杂质B)，由先前技术得知8α-羟基羟考酮不稳定，可在酸性条件下很容易转化成14-羟基可待因酮(WO2005/097801)；在较苛刻反应条件下，8β-羟基羟考酮也可转化成14-羟基可待因酮(WeissU.,J.Org.Chem.22(1957),P1505-1508)。[0007]根据工艺路线，推测杂质B