一种不对称氢化制备手性哌甲酯类化合物的方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115322141A(43)申请公布日2022.11.11(21)申请号202211070916.5(22)申请日2022.09.01(71)申请人凯特立斯（深圳）科技有限公司地址518000广东省深圳市龙岗区坂田街道坂田发达路4号云里智能园4栋6楼03室(72)发明人田莹莹稂琪伟丁小兵(74)专利代理机构深圳市兰锋盛世知识产权代理有限公司44504专利代理师罗炳锋(51)Int.Cl.C07D211/34(2006.01)C07D409/06(2006.01)权利要求书2页说明书11页(54)发明名称一种不对称氢化制备手性哌甲酯类化合物的方法(57)摘要本发明提供了一种不对称氢化制备手性哌甲酯类化合物的方法。该方法在温和的条件下，以四取代烯烃为原料，以双膦配体为手性配体，以过渡金属钌、铑、铱等为催化剂，催化C＝C不饱和双键的氢化反应,从而制备出一系列手性哌甲酯衍生物。本发明的优点是：反应条件温和，氢气作为廉价易得的氢源，底物普适性好，能以较高的收率和优秀的对映选择性和非对映选择性获得目标产物，扩大量反应仍然能很好的转化并表现出优秀的选择性。因此，本发明为今后包含此结构的其他高价值化合物的工业化生产提供了一种有效的方案。CN115322141ACN115322141A权利要求书1/2页1.一种不对称氢化制备手性哌甲酯类化合物的方法，其特征在于，其反应路线为：具体地，化合物(I)在合适的溶剂中，加入手性双膦配体、过渡金属催化剂、布朗斯特酸以及添加剂，充入氢气进行不对称还原反应得到式(II)所示的化合物。其中，化合物中R代表不同的取代基，为烷基、环烷基、芳烷基、杂环烷基；另外，上述烷基、环烷基、芳烷基、杂环烷基也具有取代基，星号(*)标记的碳原子表示手性碳原子。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所用手性双膦配体选自以下至少一种：3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过渡金属选自铱、铑、钌；其中，金属前体选自[Ir(NBD)Cl]2，[Ir(NBD)2]X，[Ir(COD)Cl]2，[Ir(COD)2]X，[Rh(NBD)2]X，[Rh(NBD)Cl]2，Rh(acac)(CO)2，[Rh(COD)Cl]2，Rh(ethylene)2(acac)，[Rh(ethylene)2Cl]2，[Rh(COD)2]X，RhCl(PPh3)3，Ru(arylgroup)X2，RuX2(cymene)，RuCl2(COD)，(Ru(COD)2)X，RuX2‑‑‑‑‑(diphosphine)，Ru(ArH)Cl2，Ru(COD)(methallyl)2；X表示负阴离子Cl，Br，I，BF4，ClO4，‑‑‑‑‑SbF6，PF6，TfO，RCOO，B(Ar)4。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应是在溶剂中进行；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4‑二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、甲苯中的至少一种或任意比例的混合溶剂；式(I)所示的化合物与溶剂的用量比为2CN115322141A权利要求书2/2页1mmol：(10‑20)mL。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，使用的氢气压力为10‑100bar的压力。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，本发明所使用的反应温度选择20‑100℃。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，本发明所使用的布朗斯特酸选自苯甲酸、甲酸、三氟甲磺酸、磷酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸，盐酸中的一种或任意比例的混合物。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，本发明所使用的添加剂选自醋酸锌、三氟甲磺酸锌、氯化锌，碘，四叔丁基碘化铵，氯化铵，四异丙氧钛，三氟化硼，氯化锂、溴化锂、异丙基铝、氯化铝、氟化铝、溴化铝、碘化铝、三氟甲磺酸铝，氯化镁、氯化铟。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，催化剂与底物的摩尔比为0.01mol％‑10mol％，反应时间为0.5‑100h，。10.一种(R)‑2‑苯基‑2‑((R)‑哌啶‑2‑基)乙酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括如下合成路线：具体的，包括以下步骤：1)(S)‑2‑苯基‑2‑((R)‑哌啶‑2‑基)乙酸甲酯(2a)与浓盐酸加热回流反应脱去甲酯，加入二氯亚砜活化后，经胺解得到甲酰胺取代的化合物3；2)化合物3在合适的溶剂中，和强碱反应在加热条件下异构化，再经水解和甲酯化得到(R)‑2‑苯基‑2‑((R)‑哌啶‑2‑基)乙酸甲酯(4)；3)化合物4与盐酸成盐得到(R)‑2‑苯基‑2‑((R)‑哌啶‑2‑基)乙酸甲酯盐酸盐(5)。3CN115322141A说明书1/11页一种不对称氢化制备手性哌甲酯类化合物的