左氧氟沙星关键药物中间体的合成方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115772176A(43)申请公布日2023.03.10(21)申请号202211536835.X(22)申请日2022.12.02(71)申请人常州兰陵制药有限公司地址213000江苏省常州市天宁区劳动东路352号(72)发明人尹文娟徐芳芳吴燕枫顾赵芬朱子凡(74)专利代理机构常州万为知识产权代理事务所(普通合伙)32441专利代理师袁程斌(51)Int.Cl.C07D498/06(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图2页(54)发明名称左氧氟沙星关键药物中间体的合成方法(57)摘要本发明属于药物合成领域，涉及左氧氟沙星关键药物中间体的合成方法，具体涉及一种重要的药物中间体9,10‑二氟‑2,3‑二氢‑3‑甲基‑7‑氧代‑7H‑吡啶并[1,2,3‑de]‑1,4‑苯并恶嗪‑6‑甲酸乙酯的合成方法，该药物中间体用于合成盐酸左氧氟沙星具有很大的优势，包括以下步骤：采用3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯胺和2‑(氯亚甲基)‑1,3‑二乙酯丙二酸作为起始原料，依次经过偶联环合、脱甲基、取代再环合后得到产物，原料供应充足，反应流程清晰简单，产物最终收率高，纯度高，适合大规模生产。CN115772176ACN115772176A权利要求书1/2页1.左氧氟沙星关键药物中间体的合成方法，该药物中间体为式I所示的9,10‑二氟‑2,3‑二氢‑3‑甲基‑7‑氧代‑7H‑吡啶并[1,2,3‑de]‑1,4‑苯并恶嗪‑6‑甲酸乙酯，其特征在于，以3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯胺和2‑(氯亚甲基)‑1,3‑二乙酯丙二酸为原料，依次经过偶联环合反应、脱甲基反应、取代再环合反应得到；合成路线如下：包括以下步骤：步骤S1)偶联环合反应：将2‑(氯亚甲基)‑1,3‑二乙酯丙二酸和3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯胺按照重量比为1：1.5～2加入至反应容器内，并分多次向反应容器内加入吡啶，所述吡啶的加入量为2‑(氯亚甲基)‑1,3‑二乙酯丙二酸重量的0.5～1倍，升温至50～60℃，搅拌反应11～12h，后处理得偶联化合物；然后再加入酸性环合剂，所述的酸性环合剂为多聚磷酸或无水磷酸中任意一种；所述的2‑(氯亚甲基)‑1,3‑二乙酯丙二酸与酸性环合剂的重量体积比为1：3～4(g/mL)；加热至85～95℃，反应2～3h；反应完冷却至60±1℃，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，经萃取、洗涤、干燥、过滤处理后得到式III所示的化合物纯品；步骤S2)脱甲基反应：将步骤S1)得到的式III所示的化合物和30％HBr水溶液按照质量比为1∶0.2～0.5，一次性加入至反应容器中，加热至90～95℃，反应3～4h，TLC跟踪监测，反应终止后，将反应容器内的混合物冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层用水饱和NaCl食盐水洗涤至少2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发回收溶剂，得到的混合物经中压纯化得到式II所示的化合物，中压纯化使用的溶剂为乙酸乙酯和石油醚体积比为1:10的混合溶剂；步骤S3)取代再环合反应：将步骤S2)得到的式II所示的化合物、碳酸钾、1‑溴‑2‑氯丙烷、催化剂按照重量比1：1.2～1.3：1.3～1.5：0.05～0.08加入至反应容器中，加热至85±2℃反应12～13h，反应完用加乙酸乙酯萃取，有机层用5％HCl水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发溶剂得到式I所示的化合物。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S1)所述的后处理是用溶剂稀释至体积为原来的1.3～1.5倍，再分别用质量浓度为5％HCl水溶液、质量浓度为10％NaOH水2CN115772176A权利要求书2/2页溶液和饱和食盐水洗涤至少一次，用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为甲基叔丁基醚。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S1)所述的萃取、洗涤、干燥、过滤处理的具体步骤如下：用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式III所示的化合物粗品，再用乙酸乙酯重结晶得到式III所示的化合物纯品。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S3)所述的催化剂为四丁基溴化铵。3CN115772176A说明书1/5页左氧氟沙星关键药物中间体的合成方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体地说，涉及一种左氧氟沙星关键药物中间体9,10‑二氟‑2,3‑二氢‑3‑甲基‑7‑氧代‑7H‑吡啶并[1,2,3‑de]‑1,4‑苯并恶嗪‑6‑甲酸乙酯(式I)的合成方法。背景技术[0002]左氧氟沙星，英文名LevofloxacinTablets，化学名：(S)‑(‑)‑