一种氧氟沙星和左氧氟沙星的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108892676A(43)申请公布日2018.11.27(21)申请号201810886383.5(22)申请日2018.08.06(71)申请人华夏生生药业（北京）有限公司地址102600北京市大兴区天贵大街16号(72)发明人吕新安张同波周受辛(51)Int.Cl.C07D498/06(2006.01)权利要求书3页说明书6页(54)发明名称一种氧氟沙星和左氧氟沙星的合成方法(57)摘要本发明涉及一种制备氧氟沙星和左氧氟沙星的新方法，所述方法包括以氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）为起始原料，与硼酸酯反应生成中间体1A或中间体1，中间体1A或中间体1与N-甲基哌嗪反应生成中间体2A或中间体2，中间体2A或中间体2在酸性条件下水解得到（左）氧氟沙星盐，然后在相应的碱性条件下游离、萃取得到（左）氧氟沙星或其水合物。该工艺起始物料及所用试剂易得，操作简单，反应条件温和，收率高，成本低，且生成的的产品纯度高达99.9%、外观好，适宜工业化生产。CN108892676ACN108892676A权利要求书1/3页1.其特征在于，通过以下步骤实现：（1）在惰性气体保护下将原料氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）与硼酸酯反应，生成(3-甲基-9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4-苯并噁嗪-6-羧酸-O6,O7-)二(R酰基-O-)硼酸酯（中间体1A）或(S)-(3-甲基-9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4-苯并噁嗪-6-羧酸-O6,O7-)二(R酰基-O-)硼酸酯（中间体1）；（2）在惰性气体保护下将生成的中间体1A或中间体1与N-甲基哌嗪在有机溶剂中碱催化下反应生成(3-甲基-9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸-O6,O7-)二(酰基-O-)硼酸酯（中间体2A）或(S)-(3-甲基-9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸-O6,O7-)二(酰基-O-)硼酸酯（中间体2），减压蒸馏，加入有机溶剂；（3）在惰性气体保护下将上步得到的中间体2A或中间体2的有机溶液在一定温度下加入酸，搅拌一定时间，过滤，得到（左）氧氟沙星盐；（4）在惰性气体保护下将步骤（3）中得到的（左）氧氟沙星盐溶于有机溶剂，向其中加入一定量的碱性水溶液，调pH，反应一段时间，分层，取有机层，减压蒸除溶剂，加入一定量醇类化合物，重结晶，过滤，干燥，得到（左）氧氟沙星或（左）氧氟沙星水合物。2.根据权利要求1所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，原料氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）结构式如下：M为氢、甲基、乙基或异丙基。3.根据权利要求1所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，硼酸与3-10当量酸酐于70-120℃反应1-5小时，生成硼酸酯，其中硼酸与酸酐的摩尔比优选1:4-6，反应温度优选75-115℃，反应时间优选1-3小时；酸酐优选乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐或戊酸酐，更优选乙酸酐或丙酸酐；其合成路线如下：其中R为C1-4烷基取代基。4.根据权利要求1所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，将得到的硼酸酯与氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）反应，反应温度优选90-120℃，硼酸酯2CN108892676A权利要求书2/3页与氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）摩尔比优选0.8-2：1，更优选1-1.8：1。5.根据权利要求1所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，硼酸酯与氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）反应完毕，将反应液倒入0-10℃的醇和水的混合溶剂，混合溶剂中含醇量为0-100%，更优选0-60%；醇优选短链脂肪醇（比如甲醇、乙醇或异丙醇等）、短链不饱和脂肪醇（比如丙烯醇）或芳香醇（比如苯甲醇等），更优选短链脂肪醇；生成的中间体1A或中间体1结构式如下：其中R为C1-4烷基取代基。6.根据权利要求1所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，中间体1A或中间体1与N-甲基哌嗪于碱催化下在有机溶剂中反应，碱优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和吡啶，中间体1A或中间体1与N-甲基哌嗪摩尔比优选1:1-6，更优选1:1-3；中间体1A或中间体1与碱的摩尔比优选1:1-3，更优选1:1-2；有机溶剂优选乙腈、四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷，更优选乙腈；反应温度优选40-90℃，更优选50-80℃；反应时间优选0.5-3小时，生成中间体2A或中间体2结构如下：其中