一种左氧氟沙星的合成方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114478573A(43)申请公布日2022.05.13(21)申请号202210095283.7(22)申请日2022.01.26(71)申请人上虞京新药业有限公司地址312369浙江省绍兴市杭州湾上虞经济技术开发区纬三路31号(72)发明人汪平中徐赛珍黄伟平秦浩东张恩乾(74)专利代理机构杭州天正专利事务所有限公司33201专利代理师黄美娟(51)Int.Cl.C07D498/06(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种左氧氟沙星的合成方法(57)摘要本发明公开了一种左氧氟沙星的合成方法，其步骤为：将左氧氟羧酸与N‑甲基哌嗪、水、DMSO及片碱混合，升温反应；蒸馏除低沸点溶剂；过滤除盐；滤液滴加水析晶，降温，过滤，干燥得左氧氟沙星。发明的合成方法操作简单，产品收率高，原料单耗低，滤除的盐可以作为副产物，适于工业化生产。CN114478573ACN114478573A权利要求书1/1页1.一种左氧氟沙星的合成方法，其特征在于所述方法为：将左氧氟羧酸、N‑甲基哌嗪、水A、DMSO及碱性物质混合搅拌后，升温至90‑110℃反应6‑10小时，90～110℃减压蒸出N‑甲基哌嗪和水，所得混合液趁热过滤除滤渣，所得滤液滴加水B析晶，然后降温至0‑50℃过滤，所得滤饼烘干，得到左氧氟沙星；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述左氧氟羧酸、N‑甲基哌嗪与碱性物质的物质的量之比为1：1.0‑1.5：0.90‑1.02；所述左氧氟羧酸、水A与DMSO的质量比为1：0.4‑3：1.5‑4。2.如权利要求1所述的左氧氟沙星的合成方法，其特征在于：水B与左氧氟羧酸的质量比为1.12～3.36：1。3.如权利要求2所述的左氧氟沙星的合成方法，其特征在于：水B与左氧氟羧酸的质量比为1.44：1。4.如权利要求1所述的左氧氟沙星的合成方法，其特征在于：所述反应的温度为100‑110℃。5.如权利要求1所述的左氧氟沙星的合成方法，其特征在于：所述反应的时间为9h。6.如权利要求1所述的左氧氟沙星的合成方法，其特征在于：所述左氧氟羧酸、N‑甲基哌嗪与碱性物质的物质的量之比为1:1.26:1。7.如权利要求1所述的左氧氟沙星的合成方法，其特征在于：所述左氧氟羧酸、水A与DMSO的质量比为1:0.6:2。8.如权利要求1所述的左氧氟沙星的合成方法，其特征在于：所述烘干的温度为80℃。2CN114478573A说明书1/4页一种左氧氟沙星的合成方法技术领域[0001]本发明涉及一种左氧氟沙星的合成方法，特别设计一种环保且收率较高的左氧氟沙星的合成方法。背景技术[0002]现有左氧氟沙星的合成工艺，其通过左氧氟羧酸与N‑甲基哌嗪进行缩合反应生成左氧氟沙星，然后再蒸除溶剂，直接溶剂结晶或用水溶解，氯仿萃取，浓缩，溶剂结晶得到左氧氟沙星。[0003]现有合成工艺主要存在以下三个问题：(1)现有合成工艺以过量N‑甲基哌嗪中和反应产生的氟化氢或以有机碱中和产生的氟化氢来移动反应平衡使反应彻底。但由于N‑甲基哌嗪与氟化氢成盐后在反应毕蒸除溶剂步骤无法蒸干净N‑甲基哌嗪，这不仅会导致N‑甲基哌嗪损耗，而且N‑甲基哌嗪会增大左氧氟沙星在萃余水中的溶解度.(2)现有合成工艺采用醇‑水，水等结晶溶剂，但左氧氟沙星在这些溶剂中的溶解度大于异位取代杂质的溶解度，因此在结晶清除异位取代杂质时会损失大量的左氧氟沙星。(3)现有合成工艺会产生大量的含氟废水。[0004]综上，目前的合成方法存在N‑甲基哌嗪用量大，需要用到氯仿萃取，不仅操作繁琐而且、废水量大且产品收率低(摩尔收率不到90％)等问题。发明内容[0005]为了解决现有技术操作繁琐、废水量大且产品收率低的缺陷，本发明提供一种左氧氟沙星的合成方法。本发明在反应时加入无机碱中和产生的氟化氢，以DMSO和水的混合溶剂作为结晶溶剂，以过滤的方式将NaF滤出后作为副产物，左氧氟沙星收率更高，废水量为零。[0006]本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：[0007]本发明提供一种左氧氟沙星的合成方法，所述方法为：[0008]将左氧氟羧酸、N‑甲基哌嗪、水A、DMSO及碱性物质混合搅拌后，升温至90‑110℃反应6‑10小时(优选100‑110℃反应9小时)，90～110℃减压蒸出N‑甲基哌嗪和水(检测蒸出的溶剂中没有N‑甲基哌嗪和水即可)，所得混合液趁热过滤除滤渣(副产物氟化钠不溶于DMSO)，所得滤液(可以用DMSO洗涤容器和滤饼进一步收集目标产物)滴加水B析晶，降温至0‑50℃过滤，所得滤饼(80℃下)烘干，得到左氧氟沙星；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述左氧氟羧酸、N‑甲基哌嗪与碱性物质的物质的量之比为1：1.0‑1.5：0.90‑1.02(优选1:1.26