Paxlovid和波普瑞韦中间体的合成方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115784968A(43)申请公布日2023.03.14(21)申请号202211643764.3(22)申请日2022.12.20(71)申请人黄冈鲁班药业股份有限公司地址435503湖北省黄冈市黄州区火车站经济开发区扬鹰岭大道26号(72)发明人杨小龙裴啤兵陈潜杨铁波杨凯米柯(74)专利代理机构上海一平知识产权代理有限公司31266专利代理师崔佳佳徐迅(51)Int.Cl.C07D209/52(2006.01)C07K5/062(2006.01)C07K5/083(2006.01)权利要求书2页说明书9页(54)发明名称Paxlovid和波普瑞韦中间体的合成方法(57)摘要本发明公开了合成式1所示化合物的新方法。该方法包括：将二苯硫醚和2‑溴丙烷发生反应得到式5所示化合物；将式4所示化合物与式5所示化合物发生反应得到式6所示化合物；和，将式6所示化合物在氯化氢作用下脱保护成盐，从而获得式1所示化合物。本发明的方法不仅在温和条件下进行，从而有利于工业化生产，还提高了反应收率。CN115784968ACN115784968A权利要求书1/2页1.一种制备式1所示化合物的方法，所述方法如以下反应式所示：所述方法包括以下步骤：1)二苯硫醚和2‑溴丙烷发生反应得到式5所示化合物；2)式4所示化合物与式5所示化合物发生反应得到式6所示化合物；3)式6所示化合物在氯化氢作用下脱保护成盐，最终获得式1所示化合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)在温度T1下，在溶剂S1中进行；所述溶剂S1为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或它们的化合物；优选四氢呋喃；所述温度T1为‑60℃～0℃；优选‑25℃～‑20℃。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，所述二苯硫醚与2‑溴丙烷的摩尔比为1:1‑1:5；优选1:1‑1:3；更优选1:2。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)在温度T2下，在溶剂S2中进行；所述溶剂S2为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或它们的混合物；优选二氯甲烷；所述温度T2为‑45℃～0℃；优选‑25℃～‑20℃。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，式4所示化合物与式5所示化合物的摩尔比为1:1‑1:5；优选1:1‑1:2；更优选1:1‑1:1.3。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)在温度T3下，在溶剂S3中进行；所述溶剂S3为乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚或它们的混合物；优选甲基叔丁基醚；所述温度T3为20℃～65℃；优选40～65℃；更优选40℃～50℃。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述氯化氢是以气体形式通入反应体系。8.一种制备式7所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：2CN115784968A权利要求书2/2页1)通过权利要求1‑7中任一项所述的方法制备式1所示化合物；和2)利用步骤1)得到的式1所示化合物制备式7所示化合物。9.一种制备Paxlovid的方法，所述方法包括以下步骤：1)通过权利要求1‑7中任一项所述的方法制备式1所示化合物；2)利用步骤1)得到的式1所示化合物制备式7所示化合物；和3)利用步骤2)得到的式7所示化合物制备Paxlovid。10.一种制备式8所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：1)通过权利要求1‑7中任一项所述的方法制备式1所示化合物；和2)利用式1所示化合物制备式8所示化合物。3CN115784968A说明书1/9页Paxlovid和波普瑞韦中间体的合成方法技术领域[0001]本发明属于医药和精细化工领域。具体地说，本发明涉及(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己基‑2‑羧酸甲酯盐酸盐的新合成方法。背景技术[0002]Paxlovid是美国辉瑞公司研制的3CL蛋白酶抑制剂，于2021年12月获美国FDA批准上市用于抗新冠病毒。Paxlovid的主要活性成分之一是为PF‑07321332(式7化合物)。[0003]波普瑞韦(式8化合物)由美国先灵公司研发，于2011年上市，用于治疗慢性丙型肝炎。[0004][0005]式1化合物是合成PF‑07321332和波普瑞韦的共同关键中间体，其化学名为：(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己基‑2‑羧酸甲酯盐酸盐。化学结构如下所示：[0006][0007]现有技术中对于式1化合物的合成有报道。例如，中国专利申请CN202111547312.0(申请日：2021‑12‑16)报道了式1的合成方法，具体合成路线如下所示：4CN115784968A说明书2/9页[0008][0009]该方法以反式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸衍生物(式2)经过烷基或芳基磺酰氯反