一种硫酸沙丁胺醇的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115925562A(43)申请公布日2023.04.07(21)申请号202211731345.5(22)申请日2022.12.30(71)申请人四川仁安药业有限责任公司地址638300四川省广安市岳池县九龙镇工业园区健康路仁安段9号(72)发明人侯正波何勇冯建科沈君伟(74)专利代理机构成都华风专利事务所(普通合伙)51223专利代理师杜朗宇(51)Int.Cl.C07C215/60(2006.01)C07C213/00(2006.01)C07C213/10(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图3页(54)发明名称一种硫酸沙丁胺醇的制备方法(57)摘要本发明涉及一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，具体涉及通过5‑叔丁基胺基乙酰基‑2‑羟基苯甲醛在稀硫酸水溶液中一步制备硫酸沙丁胺醇的制备方法。本发明制备方法简洁高效，能够稳定地确保高收率高纯度地制备硫酸沙丁胺醇。CN115925562ACN115925562A权利要求书1/1页1.一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，采用如下制备路线一步完成：所述方法包括以下步骤：1)将化合物I在饱和一元醇i中与稀硫酸水溶液混合；2)加入钯碳，氢气加压反应完毕后，过滤；3)加入饱和一元醇ii，降温析晶，得到产品；其中，所述饱和一元醇i、饱和一元醇ii各自独立地选自C1～C6的饱和一元醇；所述化合物I与硫酸的摩尔比小于2:1.01。2.根据权利要求1所述的制备方法，所述稀硫酸水溶液浓度为5％～30％。3.根据权利要求2所述的制备方法，所述稀硫酸水溶液浓度为10％～30％。4.根据权利要求1所述的制备方法，所述化合物I与硫酸的摩尔比为2:(1.03～1.15)。5.根据权利要求4所述的制备方法，所述化合物I与硫酸的摩尔比为2:(1.03～1.06)。6.根据权利要求1～4任意一项所述的制备方法，其特征在于所述钯碳为湿基钯碳。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述钯碳的钯含量为5％～10％。8.根据权利要求1～4任意一项所述的制备方法，其特征在于所述饱和一元醇i、饱和一元醇ii各自独立地选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇。9.根据权利要求8任意一项所述的制备方法，其特征在于所述饱和一元醇i与饱和一元醇ii相同。10.根据权利要求1～4任意一项所述的制备方法，其特征在于所述氢气加压的压力为0.3MPa以上。2CN115925562A说明书1/5页一种硫酸沙丁胺醇的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药化工领域，具体涉及一种硫酸沙丁胺醇的制备方法。背景技术[0002]硫酸沙丁胺醇(Albuterolsulfate)化学名为1‑(4‑羟基‑3‑羟甲基苯基)‑2‑(叔丁氨基)乙醇硫酸盐，适用于慢性支气管痉挛的治疗、严重的急性哮喘发作的治疗及慢性阻塞性肺疾病(COPD)，是一种选择性β2受体激动剂。它可使支气管平滑肌舒张，对支气管平滑肌中β2受体具有很强的选择性作用。该药物由葛兰素公司开发，1968年首次上市，1988年在我国注册，自上市以来，以其良好的药效，在市场上广受欢迎。[0003]硫酸沙丁胺醇结构如下：[0004][0005]虽然现有技术中存在较多制备硫酸沙丁胺醇方法，但现有方法中反应步骤较多，操作繁琐，工艺周期长，还可能引入未知杂质，产生中转损失。某些方法还使用硼类还原剂，不仅容易产生大量无机盐固体废物，难以处理；还容易残留难以去除的硼元素在成品中，影响成品质量。另外现有技术通常采用先制备沙丁胺醇游离碱后再在醇类溶剂中添加硫酸成盐，如下所示(路径中R为烷基，例如甲基、乙基、异丙基)，极易生成多种醚化杂质，[0006][0007]例如，当R‑OH为甲醇时，现有技术的制备方法常常生成欧洲药典中列举的杂质A杂质M且常常单次纯化后仍大于0.1％，不易去除；难以符合欧洲药典的要求。因此，仍然需要一种更加简洁高效的制备方法，不仅能够稳定地确保高收率高纯度地制备硫酸沙丁胺醇，还能够减少或避免生成醚化杂质，进一步符合欧洲药典的质量标准。3CN115925562A说明书2/5页发明内容[0008]本发明提供一种硫酸沙丁胺醇的制备方法。具体地说，采用如下制备路线一步完成：[0009]所述方法包括以下步骤，[0010]1)将化合物I在饱和一元醇i中与5％～30％的硫酸水溶液混合；[0011]2)加入钯碳，氢气加压反应完毕后，过滤；[0012]3)加入饱和一元醇ii，降温析晶，得到产品；[0013]其中，所述饱和一元醇i、饱和一元醇ii各自独立地选自C1～C6的饱和一元醇；[0014]所述化合物I与硫酸的摩尔比小于2:1.01，优选地所述化合物I与硫酸的摩尔比为2:(1.03～1.15)；本发明中某些更优选地实施方案中，所述化合物I与硫酸的摩尔