一种硫酸沙丁胺醇的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114621103A(43)申请公布日2022.06.14(21)申请号202210340506.1(22)申请日2022.04.02(71)申请人河南普瑞制药有限公司地址466600河南省周口市西华县红花镇叶庄桥(72)发明人栗金梁乔爱红王少龙高艳荣王慧(51)Int.Cl.C07C213/00(2006.01)C07C215/60(2006.01)权利要求书2页说明书4页附图1页(54)发明名称一种硫酸沙丁胺醇的制备方法(57)摘要本发明涉及一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，包括：将2‑丙烯氧基苯甲醛加入溶剂反应，重结晶的化合物2，将化合物2溶于无水四氢呋喃经过反应，萃取，重结晶得化合物3，将化合物3氧化，重结晶得化合物4；将化合物4反应，洗涤得化合物5；将化合物5加热反应，重结晶得化合物6；将化合物6反应，萃取，重结晶得化合物7；将化合物7经过反应，析晶，洗涤，干燥，得硫酸沙丁胺醇；本发明整个工艺过程简单，反应条件温和，后处理简便，收率高，具有较大的应用前景。CN114621103ACN114621103A权利要求书1/2页1.一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于:所述方法的具体步骤如下：1）将2‑丙烯氧基苯甲醛（化合物1）加入反应瓶中，再加入溶剂，在氮气保护下，加热至100‑150℃，搅拌反应3小时；反应结束后，减压蒸馏，用无水乙醇重结晶得化合物2；2）将步骤1）所得化合物2溶于无水四氢呋喃中，加入还原剂，室温搅拌至TLC显示反应完毕，向反应液中加入冰水搅拌1小时，然后加入20%盐酸中和至中性，减压蒸去有机溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥1小时，过滤，滤液蒸馏，剩余物加入丙酮，再加入催化量对苯甲磺酸，加热回流反应5小时，反应结束后减压蒸去溶剂，剩余物用异丙醇重结晶得化合物3；3）将化合物3溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，通入O3氧化，至TLC检测化合物3氧化完毕，加入锌粉，搅拌反应3小时，过滤，滤液蒸干，然后用异丙醇重结晶得化合物4；4）将化合物4溶于溶剂中，冷却至‑1010℃，滴加Br,滴加完毕后在0℃下继续反应6小~2时，加入20%硫代硫酸钠溶液至反应液由橙红色至无色，分层，有机层水洗一次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机层蒸去溶剂得化合物5；5）向步骤4）所得化合物5中加入四氢呋喃和水的混合溶剂，再加入固体醋酸钠和50%的氢氧化钠溶液，加热至60℃，反应2小时，反应完毕后滴加稀盐酸中和至中性，减压蒸去溶剂，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，剩余物用异丙醇重结晶得化合物6；6）将化合物6溶于无水四氢呋喃中，加入叔丁胺，升温至60℃，搅拌反应1小时，再加入腈基硼氢化钠，继续反应2.5小时，反应液减压蒸去溶剂，剩余物中加入冰水，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，剩余物丙酮重结晶得化合物7；7）将化合物7溶于异丙醇中，滴加85%的硫酸溶液，室温搅拌，滴加完毕后继续搅拌反应2小时，反应液降温至0℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，干燥，得硫酸沙丁胺醇。2.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤1）中的溶剂为甲苯或二甲苯，优选二甲苯；步骤1）中的反应温度为100‑150℃，优选140‑150℃。3.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤2）中的还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠或四氢铝锂；步骤2）中的化合物2与还原剂的摩尔比为1:1~1.2；步骤2）中的催化量对甲苯磺酸的量为化合物2量的2%~5%。4.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤3）中的混合溶剂四氢呋喃和水的比例为：1:1~2；步骤3）中的化合物3和锌粉的投料摩尔比为：1:3~5，优选1:4。5.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤4）中的溶剂为二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯，优选氯仿；步骤4）中化合物4与溴单质的投料摩尔比为1:1.1~1.4，优选1:1.2。6.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤4）中反应温度为‑10~10℃，优选‑10~0℃。7.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤5）中的混合溶剂四氢呋喃和水的比例为：4:1。2CN114621103A权利要求书2/2页8.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤5）中化合物4、醋酸钠和氢氧化钠的投料摩尔比：1:1:1。9.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤6）中化合物6、叔丁胺和腈基硼氢化钠的投料摩尔比：1:1.2:2。10.根据权利要求