硫酸沙丁胺醇的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113121369A(43)申请公布日2021.07.16(21)申请号201911408469.8(22)申请日2019.12.31(71)申请人天津药业研究院股份有限公司地址300457天津市东丽区开发区西区新业九街北、新环西路东(72)发明人顾艳艳崔瞳晓(51)Int.Cl.C07C213/08(2006.01)C07C215/60(2006.01)C07C213/00(2006.01)权利要求书2页说明书13页(54)发明名称硫酸沙丁胺醇的制备方法(57)摘要本发明提供了一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，涉及化学合成技术领域。硫酸沙丁胺醇的制备方法，包括如下步骤：(a)水杨酸与叔丁胺基乙酰卤代试剂在氯化剂的作用下反应，生成中间体1；(b)中间体1在路易斯酸的作用下反应，生成中间体2；(c)中间体2在酸试剂的作用下反应，生成中间体3；(d)中间体3与还原剂在催化剂的作用下反应，生成沙丁胺醇；(e)沙丁胺醇与硫酸反应，生成硫酸沙丁胺醇。本发明原料简单易得，反应条件温和，反应操作简单，反应过程更易于操控，安全系数高；使用的原料、溶剂等对环境友好；得到的硫酸沙丁胺醇收率高、纯度高，提供了一条可以工业化生产质量更高的产品的工艺路线。CN113121369ACN113121369A权利要求书1/2页1.一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)水杨酸与叔丁胺基乙酰卤代试剂在氯化剂的作用下反应，生成中间体1；(b)中间体1在路易斯酸的作用下反应，生成中间体2；(c)中间体2在酸试剂的作用下反应，生成中间体3；(d)中间体3与还原剂在催化剂的作用下反应，生成沙丁胺醇；(e)沙丁胺醇与硫酸反应，生成硫酸沙丁胺醇；反应式如下：2.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述叔丁胺基乙酰卤代试剂选自叔丁胺基乙酰氯、叔丁胺基乙酰溴或叔丁胺基乙酰氟中的一种或几种的组合；所述氯化剂选自草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或氯化亚砜中的一种或几种的组合。3.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，还加入碱试剂，所述碱试剂选自有机碱或无机碱。4.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述反应的温度为30-80℃。5.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述路易斯酸选自三氟化硼、三氯化硼、三氯化铝、三氯化铁或五氟化锑中的一种或几种的组合。6.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，所述酸试剂选自盐酸、硫酸、醋酸或磷酸中的一种或几种的组合。7.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中，所述催化剂选自亚铁盐、亚铜盐、二价锰盐、亚锡盐或铝盐中的一种或几种的组合；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾中的一种或几种的组合。8.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，将沙丁胺醇与硫酸加入混合溶剂中反应，反应结束后加入析晶溶剂，析晶，得到硫酸沙丁胺醇。9.根据权利要求8所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，所述混合溶剂选自C1-C4的醇类溶剂与酮类溶剂的混合物；2CN113121369A权利要求书2/2页所述析晶溶剂选自醚类溶剂。10.根据权利要求8所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，所述析晶的温度为-20-20℃。3CN113121369A说明书1/13页硫酸沙丁胺醇的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种硫酸沙丁胺醇的制备方法。背景技术[0002]硫酸沙丁胺醇，化学名1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐。沙丁胺醇于1962年由英国葛兰素公司开发，1968年首次上市，1988年在我国注册。硫酸沙丁胺醇是一种β2-肾上腺受体激动剂，β2-肾上腺素受体主要分布于周围小气管，随着气管管径变小，分布密度越来越高，β2-肾上腺受体激动剂可使支气管平滑肌舒张，对支气管平滑肌中β2-肾上腺受体具有很强的选择性作用。硫酸沙丁胺醇以其良好的药效成为治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的首选药物。[0003]目前文献报道的沙丁胺醇的合成方法主要有以下几种：[0004]1.美国专利US5283359，以2-羟基-5-乙酰基苯甲酸甲酯为起始原料，经羟基化、氨化、环化和开环四步反应制备。此合成路线复杂，第一步反应不易控制，第三步反应中使用的硼烷二甲硫醚硫醚为剧毒危险品，安全风险较大，不适宜工业生产。[0005][0006]2.美国专利US5399765，以2-苄醚-5