一种硫酸沙丁胺醇的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111620787A(43)申请公布日2020.09.04(21)申请号201910144799.4(22)申请日2019.02.27(71)申请人北京万全德众医药生物技术有限公司地址102206北京市昌平区生命科学园博达大厦南楼(72)发明人曲振坤李恩民赵国磊(51)Int.Cl.C07C213/08(2006.01)C07C215/60(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种硫酸沙丁胺醇的制备方法(57)摘要本发明公开了一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，涉及到式V所示的化合物，其中涉及的反应类型简单，所用原料廉价易得，收率高，环保压力小，适合工业化生产。CN111620787ACN111620787A权利要求书1/1页1.一种硫酸沙丁胺醇的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1）无氧条件下，将式I的化合物溶于无水有机溶剂中，加入羟基保护试剂，低温反应，得到式II的化合物；2）式II溶解于有机溶剂中，加入酰化试剂，经Friedel—Crafts反应得到式III化合物；3）式III溶于有机溶剂中，加入式VIII，取代，加入IX，经还原反应得IV化合物；4）式IV溶于有机溶剂中，加入浓硫酸，经成盐反应得到V硫酸沙丁胺醇。2.反应式如下所示：。3.根据权利要求1的方法：其步骤1采用的有机溶剂，优先选择无水四氢呋喃和无水乙醇，溶剂比例用量是化合物I的10~15倍，优选10倍（此处为体积摩尔比）。4.根据权利要求1的方法：其步骤1采用的羟基保护试剂，优先选择苄基氯和苄基溴，试剂比例用量是化合物I的2~4倍，优选2.1倍（此处为摩尔比）。5.根据权利要求1的方法：其步骤2采用的催化剂可以为路易斯酸、强酸、酸酐等，优先选择三氯化铝。6.根据权利要求1的方法：其步骤2采用的有机溶剂，优先选择二氯甲烷，溶剂比例用量是化合物II的6~10倍，优选7倍（此处为体积摩尔比）。7.根据权利要求1的方法：其步骤3采用的还原剂，优先选择5%的钯碳，试剂比例用量是化合物IV的0.1~0.5倍，优选0.3倍（此处为质量比）。2CN111620787A说明书1/4页一种硫酸沙丁胺醇的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，主要涉及一种新的路线合成式V所示的1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐。背景技术[0002]硫酸沙丁胺醇（Albuterolsulfate），化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐，为一种选择性β2-受体激动剂。用于治疗喘息型支气管炎、支气管哮喘、肺气肿所致的支气管痉挛，其结构如下：。发明内容[0003]本发明提供式V所示的制备方法，其主要是以2-羟基苯甲醇为原料，经羟基保护，Friedel—Crafts，取代，还原反应，得到目标化合物V。其中涉及的中间体结构如下：本发明制备方法，包含以下步骤：（1）无氧条件下，将式I的化合物溶于无水有机溶剂中，加入羟基保护试剂，低温反应，得到式II的化合物；（2）式II溶解于有机溶剂中，加入酰化试剂，经Friedel—Crafts反应得到式III化合物；（3）式III溶于有机溶剂中，加入式VIII，经取代、还原反应得IV化合物；（4）式IV溶于有机溶剂中，加入浓硫酸，经成盐反应得到V硫酸沙丁胺醇。其中步骤1可以采用常规的惰性气体制造无氧氛围，各项反应参数优选以下条件：反应溶剂建议为无水四氢呋喃或无水乙醇；溶剂比例用量是化合物I的10~15倍，优选10倍（此处为体积摩尔比）；羟基保护试剂，优先选择苄基氯和苄基溴，试剂比例用量是化合物I的2~4倍，优选2.1倍（此处为摩尔比）。3CN111620787A说明书2/4页其中步骤2为经典的傅克反应，各项反应参数优选以下条件：催化剂可以为路易斯酸、强酸、酸酐等，优先选择三氯化铝；反应溶剂建议为苯、甲苯、二氯甲烷、氯苯等，优先选择二氯甲烷；溶剂比例用量是化合物II的6~10倍，优选7倍（此处为体积摩尔比）；反应温度为30~50℃，优选40℃。其中步骤3为取代反应，各项反应参数优选以下条件：反应溶剂建议为甲醇、乙醇、异丙醇等，优先选择乙醇；溶剂比例用量是化合物II的4~8倍，优选5倍（此处为体积摩尔比）；反应温度为60~80℃，优选78℃。催化剂比例用量是化合物III的0.1~0.5倍，优选0.3倍（此处为质量比）。本发明具有操作简单的特点。本发明所用试剂为常规试剂，对环境污染小。本发明所用试剂为常规试剂，便宜易得。本发明为硫酸沙丁醇胺的质量控制提供了依据。具体实施方式[0004]以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1：1-（苄氧基）-2-（（苄氧基）甲基）苯（化合物II）的制备：氮气保护