一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112250660A(43)申请公布日2021.01.22(21)申请号202011139722.7(22)申请日2020.10.22(71)申请人常州亚邦制药有限公司地址213200江苏省常州市金坛区良常东路6号(72)发明人马绍明林送张志敏徐树行王德祥(74)专利代理机构南京勤行知识产权代理事务所(普通合伙)32397代理人陈烨(51)Int.Cl.C07D319/08(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图2页(54)发明名称一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法(57)摘要本发明涉及化学合成技术领域，尤其是一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法；(1)将硫酸沙丁胺醇溶解在甲醇中，在酸性条件下发生醚化反应，再用碱游离，经柱纯化得到甲醚中间体；(2)将甲醚中间体溶解在有机溶剂中，加入浓硫酸，与环合试剂发生反应，再用碱游离，经柱纯化得到产物；本发明采用的技术方案的有益效果是操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，并且反应产物收率高、纯度高。并且，式I化合物可以为硫酸沙丁胺醇质量控制提供符合要求的杂质对照品。CN112250660ACN112250660A权利要求书1/1页1.一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：所述杂质为式Ⅰ所示化合物，其制备方法包括以下步骤：(1)将硫酸沙丁胺醇溶解在甲醇中，在酸性条件下发生醚化反应，再用碱游离，经柱纯化得到甲醚中间体；(2)将甲醚中间体溶解在有机溶剂中，加入浓硫酸，与环合试剂发生反应，再用碱游离，经柱纯化得到产物。2.根据权利要求1所述的一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中硫酸沙丁胺醇与酸的质量体积比1:0.1～1:1。3.根据权利要求1所述的一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1)和步骤2)中的反应温度为0～40℃。4.根据权利要求1所述的一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1)和步骤2)中的碱选用碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾的一种或多种。5.根据权利要求1所述的一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1)和步骤2)中的柱层析洗脱剂为乙酸乙酯、二氯甲烷的一种或两种与石油醚组成的混合溶剂。6.根据权利要求1所述的一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中甲醚中间体与浓硫酸的质量体积比为1:5～1:20。7.根据权利要求1所述的一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中甲醚中间体与环合试剂的质量体积比为1:0.5～1:3。8.根据权利要求7所述的一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中甲醚中间体与环合试剂的质量体积比为1:1～1:2。9.根据权利要求1所述的一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：步所述骤2)中的环合试剂为2,2-二甲氧基丙烷。10.根据权利要求1所述的一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：步骤2)中的有机溶剂选用丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃的一种或多种。2CN112250660A说明书1/5页一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化学合成技术领域，尤其是一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法。背景技术[0002]硫酸沙丁胺醇(SalbutamolSulfate)，化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐，分子式为(C13H21NO3)2.H2SO4，分子量为576.70。硫酸沙丁胺醇是由英国葛兰素公司(GSK)开发的强效速效选择性β-受体激动剂，商品名为Ventolin，于1968年首次上市，1988年在我国注册。它的作用机制是通过选择性激动β2受体，使支气管平滑肌舒张。适应症包括：哮喘性支气管炎，支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病。该药物品种至今仍发挥不可替代的作用，近几年来在世界药品市场的销售额均名列20位之前。硫酸沙丁胺醇的剂型有片剂、胶囊剂、气雾剂及注射剂等。[0003]本领域中也已知，硫酸沙丁胺醇任何有效成分(API)中的杂质可能来自于API本身的降解和制造过程，包括化学合成。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质及其化学衍生物、合成副产物和降解产物。[0004]在硫酸沙丁胺醇的质量标准中，欧洲药典9.0版和中国药典2015版都没有列出该杂质；在硫酸沙丁胺醇制备路线中，有文献提到该杂质可能在工艺过程中产生，而制备方法却未见文献报道。因此，该杂质的制备对硫酸沙丁胺醇其他杂质研究及杂质含量控制尤为重要。发明内容[0005]本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法。[0006]为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：[0007]一种硫酸沙丁胺醇杂