头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112830903A(43)申请公布日2021.05.25(21)申请号202011590726.7(22)申请日2020.12.29(71)申请人山东金城柯瑞化学有限公司地址255086山东省淄博市高新区四宝山办事处东张村(72)发明人房正薇姜启英刘明仁(74)专利代理机构淄博启智达知识产权代理事务所(特殊普通合伙)37280代理人任永哲(51)Int.Cl.C07D277/74(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法(57)摘要本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法。以头孢克肟侧链酸和二硫化二苯并噻唑为原料，二氯乙烷和乙腈的混合溶液作为溶剂，在催化剂催化下，滴加亚磷酸三乙酯进行微波反应，后处理得到头孢克肟侧链酸活性酯。本发明操作简单，成本低，产能大幅度提高，收率提高，产品纯度较高，达到99.6％以上。CN112830903ACN112830903A权利要求书1/1页1.一种头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于以头孢克肟侧链酸和二硫化二苯并噻唑为原料，二氯乙烷和乙腈的混合溶液作为溶剂，在催化剂催化下，滴加亚磷酸三乙酯进行微波反应，后处理得到头孢克肟侧链酸活性酯。2.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于所述的头孢克肟侧链酸与二硫化二苯并噻唑的摩尔比为1：0.5‑2。3.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于所述的头孢克肟侧链酸与溶剂的配比为1:4‑10，其中，头孢克肟侧链酸以g计，溶剂以ml计；乙腈与二氯乙烷的质量比为1：7‑7：1。4.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于所述的催化剂为苯胺、三乙胺、吡啶或N,N‑二甲基苯胺中至少两种。5.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于所述的头孢克肟侧链酸与催化剂的配比为1:0.1‑0.3，其中，头孢克肟侧链酸以g计，催化剂以ml计。6.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于所述的头孢克肟侧链酸与亚磷酸三乙酯的配比为1:0.5‑2，其中，头孢克肟侧链酸以g计，亚磷酸三乙酯以ml计。7.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于所述的微波反应温度为0‑30℃，微波反应时间为10‑60min，微波辐射功率为80‑300W。8.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于所述的微波反应是在微波反应器中进行。9.根据权利要求1‑8任一所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)在20‑30℃条件下，将头孢克肟侧链酸和二硫化二苯并噻唑加入到二氯乙烷和乙腈的混合溶液中；(2)加入催化剂，降温到8‑15℃，滴加亚磷酸三乙酯进行微波反应；(3)降温至‑2—3℃，抽滤得到头孢克肟侧链酸活性酯。10.根据权利要求9所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的微波反应是在搅拌条件下进行，搅拌速度为200‑600转/分钟。2CN112830903A说明书1/4页头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法。背景技术[0002]微波化学是20世纪90年代蓬勃发展起来的一门新兴交叉学科，其内容主要是利用高频微波能使反应物及溶剂中的偶极分子正、负极以每秒几十亿次的速度变换，产生偶极涡流、离子传导和高频率摩擦，在很短时间内产生大量的热，从而促进各类化学反应的进行。目前，微波加热技术在合成化学、分析化学、石油化工、矿物冶金等化学研究中应用广泛，然而微波加热过程中剧烈的热效应容易产生一系列的副反应。[0003]低温微波技术可用于降低微波反应时体系的温度，减少或消除微波辐射时速热效应带来的副反应，具有快速高效、反应均匀、安全环保等优势，在化学研究中得到了广泛关注和应用。控制反应体系温度，实现低温微波技术的方式主要是以下四种：①改变微波辐射的时间和功率控制体系温度，这是最常见的控温方法，但控温精度较低；②采用通入液态或气态冷凝介质的方法控温，其控温精度高；③通过改变反应物的物理性质，如抽真空改变反应物的沸点，达到控温的目的；④在微波辐射前控制反应物的初始反应温度，这种方式主要用于微波催化合成。[0004]头孢克肟侧链酸活性酯是第三代口服头孢菌素头孢克肟的主要原料。头孢克肟为第三代口服头孢菌素，由日本藤泽药品工业株式会社首次开发上市，1987年通过美国TOA批准，1998年在欧洲发达国家市场中，头孢克肟已超过了头孢呋辛酯成为市场占有率居首位的口服头孢菌素。头孢克肟的特点是抗谱广、抗菌作用强、有效