Fc-III-4C多肽-高分子-药物偶联物及其制备方法和应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115998896A(43)申请公布日2023.04.25(21)申请号202310010615.1A61P31/00(2006.01)(22)申请日2023.01.05(71)申请人中国科学院长春应用化学研究所地址130022吉林省长春市朝阳区人民大街5625号(72)发明人刘芷麟张震乾张红磊汤朝晖陈学思(74)专利代理机构长春众邦菁华知识产权代理有限公司22214专利代理师周蕾(51)Int.Cl.A61K47/59(2017.01)A61K47/64(2017.01)A61K47/68(2017.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书2页说明书10页附图5页(54)发明名称Fc-III-4C多肽-高分子-药物偶联物及其制备方法和应用(57)摘要本发明涉及一种Fc‑III‑4C多肽‑高分子‑药物偶联物及其制备方法和应用，Fc‑III‑4C多肽‑高分子‑药物偶联物主链为聚谷/天冬氨酸，侧羧基键合Fc‑III‑4C多肽和细胞毒性药物或免疫调节剂类药物，是通过在聚谷/天冬氨酸侧链羧基键合Fc‑III‑4C多肽和细胞毒性药物或免疫调节剂类药物获得。本发明还提供抗体‑高分子‑药物偶联物，是将单克隆抗体与Fc‑III‑4C多肽‑高分子‑药物偶联物在水相溶液中共混得到。本发明还提供抗体‑高分子‑药物偶联物在制备抗癌药物上的应用。本发明的抗体‑高分子‑药物偶联物，制备方式便捷且不影响抗体Fab段结构，具有DAR可控、普适性强及易于储存与运输等优势。CN115998896ACN115998896A权利要求书1/2页1.一种Fc‑III‑4C多肽‑高分子‑药物偶联物，其特征在于，具有式(I)所示的结构：式(I)中，R1是C2到C10的直链烷基、C3到C10的支链烷基或C6‑C20的芳基；R2是羟基、被官能团取代或不取代的烷氧基、或Fc‑III‑4C；R3是氢离子或者阳离子；R4是羟基、被官能团取代或不取代的烷氧基、或细胞毒性药物、或免疫调节剂类药物；R5是氢原子、C2到C10的直链酰基或C3到C10的支链酰基基团；L1、L2、L3独立的选自‑CH2‑或‑CH2CH2‑；n为聚合度，10≤n≤300；x,y,z为百分比，x+y+z＝1，x>0,y>0,z>0。2.根据权利要求1所述的Fc‑III‑4C多肽‑高分子‑药物偶联物，其特征在于，所述R1为C3‑C8的直链烷基、C5‑C8的支链烷基或C8～C15的芳基；所述R2选自羟基或者Fc‑III‑4C；所述R3选自氢原子、金属阳离子或有机阳离子；所述R4选自羟基、或者单甲基澳瑞他汀E(Val‑Cit‑PAB‑MMAE)、美登素、紫杉醇、长春瑞宾、多西他塞、羟基喜树碱、吉西他滨、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤、表柔比星、吡柔比星、伊达比星、丝裂霉素、米托蒽醌、异环磷酰胺、达卡巴嗪、顺铂和奥沙利铂中任意一种药物；所述R5选自氢原子、甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基。3.根据权利要求1所述的Fc‑III‑4C多肽‑高分子‑药物偶联物，其特征在于，所述R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、苯基、萘基、联苯基或蒽基，所述R3选自氢原子、钠离子、钾离子、铵离子或者带正电荷的氨基酸离子。4.根据权利要求1所述的Fc‑III‑4C多肽‑高分子‑药物偶联物，其特征在于，所述R2为Fc‑III‑4C，所述R4为Val‑Cit‑PAB‑MMAE；所述的Fc‑III‑4C多肽‑高分子‑药物偶联物具有式(II)所示的结构：2CN115998896A权利要求书2/2页5.根据权利要求4所述的Fc‑III‑4C多肽‑高分子‑药物偶联物，其特征在于，式(II)中，n＝160，x＝0.025，x为与Fc‑III‑4C接枝数的占比，y＝0.875，z为与Val‑Cit‑PAB‑MMAE接枝数的占比，z＝0.1。6.一种权利要求1‑5任意一项所述的Fc‑III‑4C多肽‑高分子‑药物偶联物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：通过将高分子化合物的侧链羧基键合对免疫球蛋白Fc段具有高亲和力的Fc‑III‑4C多肽，随后在高分子化合物剩余的侧链羧基键合细胞毒性药物或免疫调节剂类药物，以获得Fc‑III‑4C多肽‑高分子‑药物偶联物；所述高分子化合物为聚谷氨酸、聚天冬氨酸或者聚谷氨酸天冬氨酸共聚物。7.根据权利要求6所述的Fc‑III‑4C多肽‑高分子‑药物偶联物的制备方法，其特征在于，所述高分子化合物中侧链羧基与Fc‑III‑4C多肽的摩尔比是3～300:1，高分子化合物中侧链羧基与细胞毒性药物或免疫调节剂类药物的摩尔比是3～300:1。8.一种抗体‑高分子‑药物偶联物，其特征在于，其是将含Fc段单克隆抗体与