一种酚酸多肽偶联物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112851756A(43)申请公布日2021.05.28(21)申请号202110062139.9C07K1/04(2006.01)(22)申请日2021.01.18C07K1/06(2006.01)A61K47/64(2017.01)(66)本国优先权数据A61K31/192(2006.01)202110038754.62021.01.12CNA61P25/28(2006.01)(71)申请人中国药科大学地址210009江苏省南京市鼓楼区童家巷24号(72)发明人丁杨张华清季艺周建平白凯文(74)专利代理机构南京天华专利代理有限责任公司32218代理人吴爽徐冬涛(51)Int.Cl.C07K7/06(2006.01)C07K1/107(2006.01)权利要求书1页说明书9页附图3页(54)发明名称一种酚酸多肽偶联物及其制备方法和应用(57)摘要本发明提供了一种酚酸多肽偶联物及其制备方法和应用，所述酚酸多肽偶联物由酚酸与多肽通过酰胺键连接，其中，所述酚酸主要包括没食子酸、迷迭香酸、阿魏酸、咖啡酸、原儿茶酸、绿原酸、芥子酸和香草酸；所述多肽氨基酸序列为KLVFFAED；其制备方法如下：（1）使用多肽固相合成法合成KLVFFAED多肽；（2）在惰性氛围保护下，将酚酸溶液、催化剂及碱性试剂溶于DMF中与树脂进行偶联，反应后，使用切割试剂将多肽从树脂上切割下来，得到酚酸多肽偶联物粗品；（3）经分离纯化，冻干得到酚酸多肽偶联物。所述酚酸多肽偶联物相比于未经修饰的酚酸，既能提高脂溶性和稳定性，使其更易被细胞摄取，又能实现靶向效果，降低对正常细胞的毒副作用，高效发挥药物治疗作用。CN112851756ACN112851756A权利要求书1/1页1.一种酚酸多肽偶联物，其特征在于，所述酚酸多肽偶联物由酚酸与多肽通过酰胺键连接，其中，所述酚酸主要包括没食子酸、迷迭香酸、阿魏酸、咖啡酸、原儿茶酸、绿原酸、芥子酸和香草酸；所述多肽氨基酸序列为KLVFFAED。2.根据权利要求1所述的酚酸多肽偶联物，其特征在于，所述酚酸多肽偶联物的结构如式Ⅰ所示：其中，R为酚酸除羧基外的其他结构，酚酸中R相连的羧基与多肽的氨基连接形成酰胺键。3.权利要求1‑2中所述的酚酸多肽偶联物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)使用多肽固相合成法合成KLVFFAED多肽；(2)多肽合成结束后，在惰性氛围保护下，将酚酸溶液、催化剂及碱性试剂溶于有机溶剂中与树脂进行偶联，使酚酸羧基与多肽N端氨基反应形成酰胺键相连接，反应8‑24h后，使用切割试剂将多肽从树脂上切割下来，得到酚酸多肽偶联物粗品；(3)酚酸多肽偶联物粗品经分离纯化，冻干得到所述酚酸多肽偶联物。4.根据权利要求3所述的酚酸多肽偶联物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述催化剂选自4‑二甲氨基吡啶，六氟磷酸苯并三唑‑1‑基‑氧基三吡咯烷基磷，1‑羟基苯并三唑，1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺，N,N‑二异丙基碳二亚胺，N‑羟基琥珀酰亚胺中的一种或几种；优选为六氟磷酸苯并三唑‑1‑基‑氧基三吡咯烷基磷或4‑二甲氨基吡啶。5.根据权利要求3所述的酚酸多肽偶联物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱性试剂选自N,N‑二异丙基乙胺，三乙胺，吡啶中的一种或几种；优选为N,N‑二异丙基乙胺。6.根据权利要求3所述的酚酸多肽偶联物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述催化剂、酚酸、多肽的摩尔比为2‑5:1‑2:1，优选为3:1.5‑2:1。7.根据权利要求3所述的酚酸多肽偶联物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱性试剂与催化剂的摩尔比为1‑3:1，优选为1:1。8.根据权利要求3所述的酚酸多肽偶联物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述分离纯化步骤主要为洗涤、干燥、HPLC纯化。9.权利要求1‑2所述的酚酸多肽偶联物在制备治疗阿尔兹海默症、脑卒中和淀粉样脑血管病药物中的应用，优选地，所述药物为制剂。10.权利要求1‑2所述的酚酸多肽偶联物在制备高表达晚期糖基化终产物受体的相关疾病靶向药物中的应用。2CN112851756A说明书1/9页一种酚酸多肽偶联物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于药物技术领域，具体涉及一种酚酸多肽偶联物及其制备方法和应用。背景技术[0002]酚酸类化合物是指同一苯环上含有若干个酚羟基的有机酸，在自然界中广泛存在于植物种子、根、茎、叶中。由于分子内含有一个或多个酚羟基，能与氧化自由基反应生成半醌式自由基，因此可通过不同机制体现出抗氧化作用、抗自由基作用、抗炎作用、抗菌抗病毒作用、神经保护作用等。然而，酚酸类化合物由于具有酚羟基及羧基，分子中烷烃链较短，同时含有双键，因此导致其亲水性强，脂