具有化疗自增敏效果的药物载体、包含该载体的化疗药物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108743961A(43)申请公布日2018.11.06(21)申请号201810528942.5A61K31/337(2006.01)(22)申请日2018.05.29A61K31/196(2006.01)A61K31/12(2006.01)(71)申请人暨南大学A61K31/704(2006.01)地址510632广东省广州市天河区黄埔大A61P35/00(2006.01)道西601号A61K48/00(2006.01)(72)发明人马栋张玲俐唐侨薛巍(74)专利代理机构广州市华学知识产权代理有限公司44245代理人桂婷陈燕娴(51)Int.Cl.A61K47/59(2017.01)A61K47/69(2017.01)A61K31/785(2006.01)A61K31/519(2006.01)A61K31/4745(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图3页(54)发明名称具有化疗自增敏效果的药物载体、包含该载体的化疗药物及其制备方法(57)摘要本发明属于药物载体领域，公开了一种具有化疗自增敏效果的药物载体、包含该载体的化疗药物及其制备方法。本发明将含有大量双硫键的超支化聚酰胺—胺(PAAs)接枝对甲苯磺酰氯化的β-环糊精(β-CD-OTs)，以构建一种具有化疗自增敏效果的聚合物分子(PAAs-β-CD)，并通过其中环糊精的主客体作用来负载含苯环的化疗药物，从而实现增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性、协同药物治疗。该药物载体具有较好的抗肿瘤细胞耐药性和生物相容性，是一种能用于肿瘤治疗领域的药物载体材料。CN108743961ACN108743961A权利要求书1/2页1.一种具有化疗自增敏效果的药物载体，其特征在于由以下方法制备得到：(1)端基为氨基的含有双硫键的超支化聚酰胺—胺的制备：将无水氯化钙分别溶于甲醇和纯水中，向N,N'-双(丙烯酰)胱胺中依次加入无水氯化钙的甲醇溶液和水溶液，然后加入N-氨乙基哌嗪，冷凝回流，开始反应，最后再加入N-氨乙基哌嗪封端，调节pH，透析，冷冻干燥，得到端基为氨基的超支化聚酰胺胺；(2)对甲苯磺酰氯化的β-环糊精的制备：将β-环糊精均匀悬浮于水中得悬浮液A，在冰浴条件下将悬浮液A和对甲基苯磺酰氯的乙腈溶液混合均匀，然后在室温、搅拌条件下加入氢氧化钠溶液，充分反应，反应结束后，通过氯化铵调节其pH，离心收集沉淀，洗涤，然后真空干燥得粗产物对甲苯磺酰氯化的β-环糊精；(3)具有化疗自增敏效果的聚合物载体的制备：将步骤(2)所得的对甲苯磺酰氯化的β-环糊精和步骤(1)中所得的端基为氨基的含有双硫键的超支化聚酰胺—胺溶于DMSO中，混合均匀，并搅拌反应，反应结束后透析提纯，冷冻干燥得到目标产物。2.根据权利要求1所述的具有化疗自增敏效果的药物载体，其特征在于：步骤(1)中，冷凝回流前，所加入的N,N'-双(丙烯酰)胱胺与N-氨乙基哌嗪、无水氯化钙的摩尔比为1:0.3～1.2:1.5～3.0；所述的纯水的用量为溶于水中的无水氯化钙的20～50质量倍；所述的甲醇的用量为溶于甲醇中的无水氯化钙的20～50质量倍；所述的反应的条件为在搅拌速率300～600rpm下反应24～48h，反应温度40～60℃；所述的封端所用时间为6～12h；所述的调节pH指调节溶液pH值至4～6；所述的透析所使用的透析袋的截留分子量为100～1000。3.根据权利要求1所述的具有化疗自增敏效果的药物载体，其特征在于：步骤(2)中，所述的β-环糊精与对甲基苯磺酰氯、氢氧化钠摩尔比为0.3～1.5:0.3～1.5:2～5；所述的悬浮液A中水的用量满足每10～100gβ-环糊精对应加入100～400mL的水；所述的对甲基苯磺酰氯的乙腈溶液中乙腈的用量满足每5～30g对甲基苯磺酰氯对应加入25～100mL的乙腈；所述的调节pH指调节溶液pH值至7～8.5；所述的反应的条件为在搅拌速率300～600rpm下反应2h，反应温度25℃。4.根据权利要求1所述的具有化疗自增敏效果的药物载体，其特征在于：步骤(3)中，所述的端基为氨基的含双硫键的超支化聚酰胺-胺与对甲基苯磺酰氯化的β-环糊精的摩尔比为1:1～30；所述的二甲基亚砜的用量为端基为氨基的含有双硫键的超支化聚酰胺-胺的100～200质量倍；所述的反应的条件为在搅拌速率300～600rpm下反应60～100h，反应温度60～80℃；所述的透析所使用的透析袋的截留分子量为500～2000。5.根据权利要求1～4任一项所述的具有化疗自增敏效果的药物载体在制备化疗药物2CN108743961A权利要求书2/2页中的应用。6.一种化疗药物，其特征在于包含权利要求1～4任一项所述的具有化疗自增敏效果的药物载体和该药