一种兼具化疗增敏与化疗保护的抗肿瘤纳米药物及其制法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113304260A(43)申请公布日2021.08.27(21)申请号202011421561.0A61K31/337(2006.01)(22)申请日2020.12.08A61K31/4745(2006.01)A61K31/704(2006.01)(71)申请人淮阴工学院A61P35/00(2006.01)地址223400江苏省淮安市涟水县海安路B82Y5/00(2011.01)10号安东大厦八楼(72)发明人柳森沈灿叶玮潘长江权莉魏言春杨忠美张超刘静静孙静(74)专利代理机构南京苏高专利商标事务所(普通合伙)32204代理人常孟(51)Int.Cl.A61K41/00(2020.01)A61K9/14(2006.01)A61K47/18(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图4页(54)发明名称一种兼具化疗增敏与化疗保护的抗肿瘤纳米药物及其制法(57)摘要本发明公开一种兼具化疗增敏与化疗保护的抗肿瘤纳米药物及其制法，纳米药物由热响应性的两亲性共聚物以及共聚物包覆的一氧化碳控释材料和活性药物组成；制备方法为先在近红外光吸光材料硫化铜纳米粒子上接入羰基锰，制备近红外光诱导释放一氧化碳材料，然后制备热响应性的两亲性共聚物，最后以共聚物包覆一氧化碳控释材料和活性药物，制备纳米药物。本发明制备的纳米药物可以同时释放的CO与化疗药物，在肿瘤细胞内会因CO的作用而提升化疗药物的作用效果，在正常细胞内会因CO的作用而减弱药物的毒副作用，兼具化疗增敏与化疗保护，大大提升化疗的治疗效果。CN113304260ACN113304260A权利要求书1/2页1.一种兼具化疗增敏与化疗保护的抗肿瘤纳米药物，其特征在于：由热响应性的两亲性共聚物以及共聚物包覆的一氧化碳控释材料和活性药物组成；所述热响应性的两亲性共聚物为一端呋喃功能化的疏水性共聚物与一端马来酰亚胺基功能化的聚乙二醇共价键连接的聚合物；所述一氧化碳控释材料为硫化铜纳米粒子接枝羰基锰的近红外光吸光材料；所述活性药物为具有肿瘤抑制作用的丝分裂阻断类化疗药物；所述热响应性的两亲性共聚物、一氧化碳控释材料和活性药物形成纳米粉末。2.根据权利要求1所述的兼具化疗增敏与化疗保护的抗肿瘤纳米药物，其特征在于：所述疏水性共聚物包括聚己内酯，聚乳酸‑聚羟基乙酸共聚物或聚乳酸的任一种。3.根据权利要求1所述的兼具化疗增敏与化疗保护的抗肿瘤纳米药物，其特征在于：所述活性药物包括阿霉素、紫杉醇或喜树碱中的任一种。4.根据权利要求1所述的兼具化疗增敏与化疗保护的抗肿瘤纳米药物，其特征在于：所述一端呋喃功能化的疏水性共聚物与一端马来酰亚胺基功能化的聚乙二醇的分子量均为2K~20KDa。5.根据权利要求1所述的兼具化疗增敏与化疗保护的抗肿瘤纳米药物，其特征在于：所述纳米粉末尺寸为501000nm。~6.一种权利要求1所述的兼具化疗增敏与化疗保护的抗肿瘤纳米药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、一氧化碳控释材料的制备：将硫化铜纳米粒子溶于N,N‑二甲基甲酰胺中，加入2‑氨基乙硫醇，室温、避光条件下搅拌反应，离心去除上清液后重新分散在N,N‑二甲基甲酰胺中，再加入2,2'‑联吡啶‑4,4'‑二羧酸，N‑羟基硫代琥珀酰亚胺和1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐，室温、避光条件下搅拌，然后在氮气的保护下加入五羰基溴化锰，室温、避光条件下搅拌，离心去除上清液后，冻干，制成粉末状一氧化碳控释材料；步骤二、热响应性的两亲性共聚物的制备：将疏水性共聚物溶于丙酮中，并加入碳酸钾、正四丁基溴化铵和二溴甲基呋喃，加热反应得到一端含有呋喃基的疏水性共聚物；然后将一端含有呋喃基的疏水性共聚物与马来酰亚胺基聚乙二醇加入到N,N‑二甲基甲酰胺中，加热搅拌反应得到热响应性的两亲性共聚物PM‑DA‑PEG；步骤三、将PM‑DA‑PEG、活性药物和一氧化碳控释材料溶于二氯甲烷中，充分溶解后逐滴滴入到去离子水中，超声乳化后，通过旋转蒸发仪除去体系中的二氯甲烷，离心清洗后，冻干，得到抗肿瘤纳米药物粉末。7.根据权利要求6所述的兼具化疗增敏与化疗保护的抗肿瘤纳米药物的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，加入的硫化铜纳米粒子与2‑氨基乙硫醇的质量比为（5~20）：1；加入的2‑氨基乙硫醇、2,2'‑联吡啶‑4,4'‑二羧酸、N‑羟基硫代琥珀酰亚胺、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和五羰基溴化锰的摩尔比为1：（0.5~1.5）：（1~1.2）：（1~1.2）：（0.5~3）。8.根据权利要求6所述的兼具化疗增敏与化疗保护的抗肿瘤纳米药物的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，加入的疏水性共聚物、碳酸钾、正四丁基溴化铵和二溴甲基呋喃的1：（1~1