2020晚期结直肠癌免疫治疗进展.pdf

2020晚期结直肠癌免疫治疗进展结直肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一。目前晚期肠癌进入了在基因状态和原发部位（左右半）指导下的精准一、二线治疗时代，免疫治疗的应用也在近几年来开启了另一条征程。结直肠癌作为大家熟知的冷肿瘤，是否可以在免疫治疗时代的浪潮中掀起新的波浪，仍还需要漫长的探索时期。关于微卫星不稳定谈起晚期结直肠癌免疫治疗，首先我们不得不提到的概念是微卫星稳定状态。微卫星是分布基因组中小于10个核苷酸的简单重复序列，是一类呈高度多态的遗传标记，非常容易出现复制错误。DNA修复机制中存在错配修复机制（mismatchrepair，MMR），在DNA复制出现错误时进行纠错。当机体处于错配修复缺陷时无法纠正微卫星复制错误，会出现微卫星突变，进一步导致基因的不稳定即微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI）。通常情况我们通过免疫组化检测MMR蛋白来判定微卫星是否稳定。存在一个以上的蛋白缺失，就为错配修复缺陷（dMMR），dMMR基本等同于微卫星高度不稳定（MSI-H）。在结肠癌中微卫星不稳定的比例随着肿瘤的分期而不同。Ⅱ期肠癌患者MSI-H/dMMR发生率为20%，通常这一部分患者预后良好，而Ⅳ期患者发生率为4%~5%，这就意味着临床上大约95%的患者为微卫星稳定（microsatellitestability，MSS）[1]。MSI-H肠癌免疫治疗研究进展晚期结直肠癌免疫治疗进展，2015年5月30日ASCO年会的专场上汇报了KEYNOTE-016研究结果，并在当天获得《新英格兰医学杂志》（NewEnglandJournalofMedcine）全文在线发表[2]，应该说这个研究不仅开启了免疫检查点抑制剂在dMMR泛癌种当中的应用，同时也打开了肠癌免疫治疗之门，并且将肠癌的免疫治疗根据微卫星稳定的状态分为2种不同的结局。KEYNOTE-016研究将既往标准治疗失败的晚期患者根据MMR状态分为3个队列（MSI-H/dMMR肠癌队列、MSI-H/dMMR非肠癌队列和MSI-H/pMMR肠癌队列）。每个队列给予帕博利珠单抗10mg/kg，每2周治疗。主要的研究终点是客观缓解率（ORR）。结果显示3组ORR分别为40%（MSI-H/dMMR肠癌队列）、71%（MSI-H/dMMR非肠癌队列）和0%（MSI-H/pMMR肠癌队列）。可见晚期dMMR肠癌患者可以从PD-1抑制剂单药治疗中获益，而pMMR肠癌患者无法从抗PD-1治疗中获益。同样遥相呼应的研究是Checkmate142研究。2016年开始到2020年每年都会更新Checkmate142的研究结果，该研究是一个多中心、开放的、多阶段的纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗±伊匹木单抗联合治疗复发性dMMR和/或MSI-H型结直肠癌（CRC）Ⅱ期研究。在2016年ASCO会议上Overman教授初次报道了第一阶段的数据，70例接受纳武利尤单抗治疗和30例接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，接受单药纳武利尤单抗患者的无进展生存期（PFS）约为6个月，ORR为31%，而且12个月的PFS高达45%。也有小部分队列是20例MSS患者的队列组，其中1例出现缓解，PFS相当短，约2个月[3]。之后相继报道Checkmate142的结果，2018年1月《临床肿瘤学杂志》（JournalofClinicalOncology）发表了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗队列在晚期dMMR肠癌患者三线及三线以上治疗的有效性数据[4]。119例患者中，研究者评估的ORR为54.6%（95%CI45.2%~63.8%），完全缓解（CR）率为3.4%，部分缓解率（PR）率为51.3%。研究者评估的疗效和独立评估委员会评估的疗效一致性为91%。基于这个研究，CSCO指南目前推荐免疫检查点抑制剂用于dMMR晚期肠癌患者二、三线治疗。同年ESMO会议（10月）上Lenz教授首次报道了Checkmate142研究中MSI-H/dMMR结直肠癌患者接受一线免疫治疗的数据（LBA18_PR）。该研究所采用的方案为纳武利尤单抗3mg/kgq2w，伊匹木单抗1mg/kgq6w。入组患者共45人，研究结果显示ORR为60%，DCR为84%，中位PFS和总生存期（OS）均未达到，12个月PFS和12个月OS分别为77%和83%。亚组分析发现无论PD-L1表达状态、BRAF或KRAS突变状态、或诊断时是否有林奇综合征，均观察到疾病缓解。Checkmate142这个研究再次将免疫治疗从三线治疗前移到一线治疗，具有时代性的意义。那么到底免疫抑制剂是否可以取代化疗用于dMMR晚期肠癌患者的一线治疗，2020年的KEYNOTE-177研究似乎告诉了我们答案。KEYNOTE-177研究[5,6]是既往没有接受治疗的晚期MS